《科学》：我们对染色质的这项认知，被彻底改写了

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自从1879年被发现以来，我们对遗传物质载体染色质的理解随着一项项突破不断提升。就在最新一期的《科学》杂志上，一项最新进展改写了我们对染色质构象的认识。

我们知道，DNA紧密缠绕在组蛋白的周围，与其他非组蛋白共同组成了染色体。正是染色体的配对与交换重组，使得后代获得了来自父母双方的基因。而在细胞分裂的间期，这个载体以染色质的形式存在。它们不再是染色体那样的致密棒状，而是如同一团松散的毛线球。

在细胞间期，染色质是以什么样的状态出现在细胞核中的？此前的研究认为，染色质是呈凝胶状的交联聚合物，因此在细胞核内的运动能力受限。不过，由于科学家无法直接作用于活细胞的单个染色质并进行测定，我们对染色质结构的理解受到很大的限制。

如何在活体细胞中实现对染色质的操纵？在最新研究中，由法国国家科学研究中心（CNRS）的科学家领导的团队出人意料地借助磁力解决了问题。

▲最新研究实现对活细胞中单个染色质的操纵（图片来源：Veer I. P. Keizer）

此前已经有科学家借助磁力，直接在活体细胞内研究染色质的性质。不过，这些研究做不到的是，以单个染色质的精度来解析其动力学特征。

为了进行这项操作，研究团队将一种经过精妙设计的磁性纳米颗粒注射至活细胞中。这个磁性颗粒包含了一个基因开关——四环素遏制蛋白（TetR），其可以与负责基因表达的操纵子TetO（全称四环素抗性操纵子）结合。而事先经过基因编辑的活细胞，基因组中恰好含有TetQ操纵子。

就这样，纳米颗粒的TetR蛋白与细胞基因组中的TetQ操纵子结合——换句话说，纳米颗粒附着在了染色质上。同时，磁性颗粒还携带了绿色荧光蛋白，使得研究人员能实时追踪这一段染色质的运动。

▲纳米颗粒设计示意图（图片来源：参考资料[2]）

随后，研究人员将细胞放置在微型磁柱上培养。当磁柱启动，纳米颗粒就会在外界磁场的作用下拉拽染色质。

通过这种手段，研究首次得以在活细胞内测定染色质对外力的响应情况，这也给他们带来了一项颠覆性的发现：染色质并不是此前认为的凝胶状，而是几乎如液体般可以自由运动的流体。而染色质运动所符合的，也不是此前认为的交联聚合物，而是自由聚合物模型。

▲染色质中磁场操纵下移动（视频来源：Antoine Coulon）

由此，研究团队得以揭示，自然情况下细胞核内施加的作用力（例如参与DNA复制的酶）足以改变染色质的构象。这项发现不仅改写了对染色质的已有认知，并且对于染色质的生物物理学、基因组结构，都增添了重要的全新理解。

与此同时，这项研究还为活体内的基因位点操纵提供了新的可能性。未来，将这项技术与类器官等培养模型结合，有望跨越目前在微尺度与中等尺度行为研究之间的鸿沟。

参考资料：

[1] Veer I. P. Keizer et al., Live-cell micromanipulation of a genomic locus reveals interphase chromatin mechanics. Science (2022) DOI: 10.1126/science.abi9810

[2] Woong Young So and Kandice Tanner, The material properties of chromatin in vivo. Science (2022) DOI: 10.1126/science.add5444

[3] Manipulating chromosomes in living cells reveals that they are fluid. Retrieved July 29th, 2022 from https://www.cnrs.fr/en/manipulating-chromosomes-living-cells-reveals-they-are-fluid

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