“趁热吃”“趁热喝”是不少人的饮食习惯。的确，热乎的食物入口，会让我们的胃感觉很温暖。但如果经常吞食太烫的食物，却可能促发致命的癌症。越来越多的证据表明，吃下过烫的食物会显著增加患食管癌的风险。而对于多少度才算是有风险的“过烫”，目前的研究还没有统一的结论：世界卫生组织下属的国际癌症研究机构（IARC）将超过65℃的过烫饮品列为潜在致癌物质；而一项发表于《国际癌症杂志》的前瞻性研究指出，喜欢喝超过60℃热茶的人群得食管癌的风险增加了41%。（更多阅读：“趁热吃”致癌，那多热才安全？5万人随访10年终于带来参考温度）相比于两者的相关性，对于过烫的食物诱发食管癌的分子机制，人们的认识更为有限。近期，中国科学院广州生物医药与健康研究院李志远研究员团队在一项发表于《英国癌症杂志》的研究中，揭示了热应激促进食管鳞状细胞癌发生的机制，并为这类癌症的防治提出了新方向。
食管癌是全球范围内发病率排名第8、致死人数第6的高发恶性肿瘤。食管癌分为食管鳞状细胞癌（以下简称食管鳞癌）和食管腺癌两大类，其中食管鳞癌更为普遍，占所有食管癌的90%。在中国，食管鳞癌的发病率与致死人数均为所有癌症的第4位，对居民生命健康的威胁不容忽视。之前的研究指出，环境因素是食管鳞癌的首要诱发因素，包括吸烟、饮酒、摄入致癌物、微量营养物不足、暴露在含多环芳烃的环境中，以及食用过烫的食物。其中，过烫的饮食会使食管黏膜遭受反复的热应激，从而增加食管黏膜上皮细胞出现突变的风险。
为了揭开其中的分子机制，李志远研究员团队对食管黏膜上皮细胞的瞬时受体电位离子通道（TRP）进行了研究。他们发现，相比于健康人群的细胞，食管鳞癌细胞中的热敏型瞬时受体电位香草酸受体2（TRPV2）表达明显上调，这说明这类受体对于热应激的响应，很可能是诱发食管鳞癌的关键。接下来，研究团队通过一系列实验设计证实了这一点。他们分别在体外细胞实验以及小鼠体内实验中，以54℃（低于此前研究中显著增加患癌风险的温度阈值，但足以激活TRPV2通道）对食管鳞癌细胞进行刺激。结果在体外实验中，热应激能促进食管鳞癌细胞的增殖、侵袭；而在体内实验中，则能促进肿瘤的生成与转移。此外，TRPV2的激活剂与拮抗剂分别能增强以及削弱食管鳞癌细胞的致瘤作用。而对于非肿瘤细胞，一旦通过热应激或激活剂使得TRPV2过表达，这些细胞的增殖能力与侵袭性同样明显增强，表现出向肿瘤转变的趋势。接下来，研究团队进一步揭示了激活TRPV2诱发癌症的信号通路：其作用主要受到PI3K/Akt/mTOR信号通路调控。当热应激激活TRPV2，PI3K受到激活，并且通过下游信号蛋白PDK1上调靶蛋白AKT1和mTORC1的功能。
▲热应激参与TRPV2促进食管鳞状细胞癌的信号通路（图片来源：研究团队）信号通路的发现也为治疗靶点的探索指出了方向。实验显示，泛PI3K/mTOR激酶抑制剂与PTEN（PI3K的负调控蛋白）激活剂联合使用，能显著削弱食管鳞癌细胞的增殖能力，有望成为治疗食管鳞癌的新方案。此外，这项实验中54℃已经产生了诱发癌症的效果，而这一温度远低于此前研究中显著增加患癌风险的阈值，这也提示我们：对于烫嘴的食物，我们或许要更加慎重。下次再说“多喝热水”时，不妨加一句：吹一吹，让水温降下来再喝才更健康！参考资料：
[1] Huang, R., Li, S., Tian, C. et al. Thermal stress involved in TRPV2 promotes tumorigenesis through the pathways of HSP70/27 and PI3K/Akt/mTOR in esophageal squamous cell carcinoma. Br J Cancer (2022). https://doi.org/10.1038/s41416-022-01896-2
[2] 广州生物院揭示热致食管鳞状细胞癌的机制. Retrieved August 10th, 2022 from https://www.cas.cn/syky/202208/t20220808_4844166.shtml
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