成年大脑提升记忆力的希望！今日《自然》研究有了意外发现

▎药明康德内容团队编辑  

人们常说，小时候大脑的学习和记忆能力更强。看看婴儿就知道，当他们来到这个陌生的世界，每天都在接收大量的新信息，正在发育的大脑开足马力，帮助他们了解身处的环境以及如何与环境相互作用。

今日，顶尖学术期刊《自然》上线的一项新研究，指出了成年大脑也绝不缺少灵活学习新东西的潜力。这项研究的一个重要发现是，成年大脑中存在大量的“沉默突触”。

要看懂这项研究，我们需要先来了解下什么是沉默突触。突触是神经细胞之间传递信息的关键节点。神经科学家过去在大脑中发现，有一类突触虽然有突触结构但没有信息传递的功能，因此它们被称为沉默突触。但沉默突触可以在一定条件下转变为有功能的突触。这种转变就引起了神经科学家的极大兴趣，因为它可以作为学习和记忆的基础。

几十年来，沉默突触被认为只有在早期发育阶段很丰富，在此期间它们介导了神经环路的形成和完善，从而帮助大脑在生命早期学习新接收的海量信息。对小鼠的一些研究显示，小鼠长到12天时（换算为人类的话，大约相当于几个月），没受到刺激、未能成熟的沉默突触就被消除了。

也有一些神经科学家曾经提出，沉默突触可能会持续到成年，帮助大脑形成新记忆。而这方面的证据主要来自动物成瘾的研究模型，也就是说大脑此时出现了学习异常的问题。

图片来源：123RF

此次新研究中，麻省理工学院（MIT）的科学家却在正常小鼠的大脑中发现，成年大脑中仍然有多达数百万的沉默突触，约占成年大脑皮层所有突触的30%。

"这些沉默突触正在寻找新的连接，当重要的新信息出现时，相关神经元之间的连接会得到加强。”论文第一作者、MIT的博士研究生Dimitra Vardalaki指出，“这让大脑可以创造新的记忆，又不会覆盖已经存储于稳定的成熟突触中的重要记忆。”

图片来源：123RF

有趣的是，这项发现竟是“无心插柳柳成荫”。研究负责人Mark Harnett教授起初在观察小鼠大脑中的神经元树突。这些像树杈一样的分枝状突起从细胞中延伸出来，接收不同部位输入的信息。他和同事们发现，单个神经元中的树突可以根据它们所处的位置以不同方式处理输入的信息。

为了确认树突不同类型的输入模式是否和它们表达的受体不同有关，研究团队与化学工程专业的Kwanghun Chung教授合作，用他开发的一种新技术获取树突的超高分辨率图像。这种技术被称为eMAP（蛋白质组表位保存放大分析），可以让研究人员物理扩大组织样本，然后标记样本中想要观察的特定蛋白质。

“我们首先注意到的是：到处都有丝状伪足（filopodium）。”Harnett教授说，“这超级奇怪，完全出乎意料。”

顾名思义，丝状伪足非常细小，因此使用传统的成像技术很难看清细节，神经科学家虽然对丝状突起的存在并不陌生，但并不十分清楚它的功能。

使用eMAP技术，研究团队此次进一步对成年小鼠大脑的多个区域进行了观察，在视皮层等脑区发现了神经元连接处的丝状伪足，并且数量比过去认为的要高一个数量级。

▲利用新技术，在成年小鼠视皮层中观察到锥体神经元的树突丝状伪足（图片来源：参考资料[1]）

更关键的是，他们在丝状伪足上观察到了NMDA受体，但缺乏AMPA受体。NMDA受体和AMPA受体都是离子型谷氨酸受体，负责结合中枢神经系统的主要兴奋性神经信号分子谷氨酸。兴奋性突触传递信号需要NMDA受体和AMPA受体的合作，只有NMDA受体而没有AMPA受体时，正是一种典型的沉默突触模式。

因此，接下来研究人员通过电生理实验检测了丝状伪足产生的电活动。模拟邻近神经元释放谷氨酸时，他们发现，接受输入的丝状伪足并不会产生电信号。但人为解除NMDA受体通道的阻断，就像存在AMPA受体时发生的变化那样，这些沉默突触可以解除沉默。

进一步实验显示，结合谷氨酸释放和神经元内的电流两种刺激时，可以导致丝状伪足的沉默突触中积累AMPA受体，转换为有功能活性的突触，与附近释放谷氨酸的神经轴突形成强有力的神经连接。

▲丝状伪足的沉默突触可以通过突触前后的同步激活解除沉默（图片来源：参考资料[1]）

研究人员分析发现，将沉默突触转变为有功能的连接要比改变已经有功能的成熟突触容易得多。“成体大脑中的成熟突触阈值更高，大概是因为你希望可以相当牢固地存储这些记忆，而不希望它们不断被新记忆覆盖。”Harnett教授说，“另一方面，可以利用丝状伪足来形成新的记忆。”

换言之，现在科学家有了更切实的证据可以确认，在成年哺乳动物的大脑中，记忆系统拥有既灵活又稳健的基础，不断获取新信息，也能保留已有的重要信息。

研究人员表示，他们正在人脑组织中进一步寻找这些沉默突触的证据，以及研究这些突触的数量或功能是否受到衰老、神经退行性疾病等因素的影响。

“你可以想象这样的前景：找到与丝状伪足有关的分子参与者，并尝试操纵其中一些分子，从而在我们变老时再次拥有灵活的记忆能力。”Harnett教授说到。

参考资料：

[1] Dimitra Vardalaki et al., (2022) Filopodia are a structural substrate for silent synapses in adult neocortex. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05483-6

[2] Silent synapses are abundant in the adult brain. Retrieved Nov. 30, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/972600

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