《自然》重磅发现：辐射损伤通过父亲遗传，对精子DNA的破坏无法修复

▎药明康德内容团队编辑  

男性辐射暴露是否会对后代造成影响，是一个存在长期争议的问题。上世纪90年代，科学家发现，英国塞拉菲尔德（Sellafield）核电站附近村庄里的儿童白血病患病率比其他地区升高了10倍。英国南安普顿大学的M.J Gardner博士等人在权威医学期刊《英国医学杂志》上发表论文，提出了这样一个假说：“父亲在受孕前6个月内的辐射暴露会增加后代儿童白血病和淋巴癌的患病率”。

然而，之后开展的多项人类流行病学和遗传学研究却否定了这个假说。基于这些研究结果，英国环境辐射医学问题委员会（COMARE）曾在2017 年年度报告中得出结论：父亲在受孕前期的辐射暴露并不会升高后代的患癌率。

现在，在一篇刚刚发表于顶尖学术期刊《自然》的论文中，科学家借助模式动物，对辐射损伤的遗传机制展开了细致研究，为终结这一争议提供了重要的新证据。

德国科隆衰老及衰老相关性疾病研究所（CECAD）及老龄化疾病基因组稳定性研究所（IGSAD）的王斯瑶博士（第一作者兼共同通讯作者）和Björn Schumacher教授（共同通讯作者）的团队，通过经典模式生物秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis. elegans），突破性地揭示了辐射所致DNA损伤的遗传机制。

他们发现，辐射对成熟精子造成的DNA损伤无法修复，而是会通过组蛋白介导的修复抑制遗传给后代。这一结果提示，社会应加强对男性，尤其是对备孕期男性辐射安全的重视度。

科学家们首先在动物实验中发现，雄性线虫受到辐射后，第三代会出现极高的死亡率；但是，雌性线虫同样受到辐射后，并没有出现类似的后果。

▲对雄性线虫的辐射损伤（Δm）造成第三代的高死亡率，而雌性线虫的辐射暴露（Δf）则不会（图片来源：参考资料[1]）

研究人员进一步分析发现，两种性别的生殖细胞在遭受辐射后有不同表现。雄性线虫的成熟精子无法修复辐射造成的DNA损伤，而是会传递给后代，导致后代的基因组出现各种不稳定的表型，包括DNA断裂、染色体重排和非整倍体等。而与之相反，辐照后的卵子呈现出两种结局：要么准确修复损伤，要么在损伤过于严重的情况下诱导细胞死亡，因此卵子的DNA损伤无法遗传下去。

当辐射损伤的精子与健康的卵子相结合，卵子提供的母体修复蛋白会试图修复来自精子的DNA。在这个过程中，细胞使用了一种极易出错的修复机制，即TMEJ（Theta-mediated end joining），将断裂的DNA片段随机融合。这些随机融合的片段会改变染色体的原有结构，于是后代（第二代线虫）的基因组就变得很不稳定，染色体反复断裂。

这些不断受损的染色体会被致密的组蛋白H1紧紧包裹起来，从而屏蔽了正确的DNA修复机制。最终，导致第三代线虫具有致命的先天缺陷。

▲辐照后第二代雌性（Δmf）和雄性（Δmm）的生殖细胞内出现了更多的异染色质结构 ，图中绿色荧光显示了异染色质标记物H3K9me2，蓝色荧光为DNA（图片来源：参考资料[1]）

那么，线虫实验获得的这些发现也与人类的辐射损伤有关吗？于是，研究人员对已发表的人类基因组数据库（1000 Genome Project）进行了分析。结果发现，人类中可以检测到与线虫同样的TMEJ结构突变，也就是随机组装的染色体。这一发现意味着即便在没有受到辐射的人体内，人类精子的DNA损伤仍会使用与线虫同样的DNA修复方式。

论文指出，在人类中，来自父系的DNA损伤是导致生殖系统新发突变（de novo mutations, DNMs）的主要原因，来自父系的DNMs被认为与自闭症和精神分裂症等疾病相关联，同时也是维持遗传多样性和推动物种进化的主要动力。

“考虑到后代潜在的健康风险，成熟精子需要被特别保护以免受到辐射损伤，而受损的精子也应避免用于人工受孕。”王斯瑶博士指出，“精子DNA损伤所导致的遗传风险可能出现于放化疗期间，尤其是在新生精子尚未取代受损精子的两至三个月之内。”

值得一提的是，除了预防辐射损伤的重要外，这项研究还发现了潜在的治疗策略。线虫实验表明，如果将包裹受损染色体的组蛋白H1或异染色质结合蛋白HPL-1移除，断裂的染色体就可以被正确的DNA修复蛋白所识别，继而产生健康的后代。“鉴于组蛋白在物种之间的高度保守性，这一发现可以为人类的辐射损伤提供潜在的治疗方案。”王斯瑶博士指出。

本文并列通讯作者Björn Schumacher 教授目前是IGSAD研究所所长及德国DNA修复学会（DGDR）主席。本文第一作者兼并列通讯作者王斯瑶博士在IGSAD研究所新近成立课题组，主要专注于DNA损伤和表观遗传学相关研究。本团队欢迎博士生、博士后、访问学生/学者加入。

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参考资料：

[1] Siyao Wang et al., Inheritance of paternal DNA damage by histone-mediated repair restriction. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05544-w

[2] Radiation damage to paternal DNA is passed on to offspring. Retrieved Dec. 21, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/974962

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