人体内古病毒复活，开启衰老“潘多拉魔盒”！中国科学家今日《细胞》发现衰老新机制

▎药明康德内容团队编辑  

内容导读：

• 在我们的基因组序列中，有8%源于远古病毒序列的整合。这些潜伏的内源性逆转录病毒，与细胞衰老有着千丝万缕的联系。
• 最新研究发现，一种内源性逆转录病毒在细胞衰老过程中苏醒，并且加速了体内年轻细胞的衰老。
• 这项衰老新机制的发现，为研究人员延缓组织、机体衰老提供了全新的思路。
• 该研究由中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组和中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组合作完成，在线发表于最新一期《细胞》杂志。

病毒与人类之间的协同进化关系源远流长，在这场旷日持久的战争中，病毒使人类饱受疾病困扰甚至死亡，它们还在这个过程中不断利用、改造人类基因组；另一方面，人类的免疫系统会积极对抗病毒的入侵，使得整合到人类基因组中的病毒序列逐渐被宿主细胞的遗传调控系统接管，协同进化。

内源性逆转录病毒（Endogenous Retrovirus, ERV）就是病毒与人类协同进化的产物。数百万年前，逆转录病毒在感染我们的灵长类祖先后，将自己的遗传物质RNA逆转录为DNA，并且整合到人类祖先细胞的基因组中。经过漫长的进化，这些遗迹保留至今，并经过变异成为人类基因组中的“暗物质”。

根据基因组测序，现代人类大约8%的基因组序列来自这些病毒，比编码蛋白质的基因序列还要多。虽然数量不少，但这些ERV古病毒元件就像是在人体沉睡的“休眠火山”，它们如何参与一系列生理过程在很大程度上是未知数。

今日，《细胞》杂志上线了由中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组和中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组合作的最新研究论文，揭开了这座“休眠火山”苏醒后加速细胞衰老的机制。研究团队发现，一类年轻的ERV亚家族在细胞衰老过程中被唤醒，提出了古病毒复活介导衰老程序化及传染性的理论，并且创新性地发展出通过阻断ERV复活、扩散，以实现延缓衰老的干预策略。

衰老是人类慢性疾病的最大危险因素。我们的基因组中潜藏着大量“老化”信号，这些衰老信号通常受到表观遗传的严密调控而处于沉默状态，但随着年龄增长，由于表观遗传的失序，这些“老化”信号逃离管控，进而激活启动细胞内的一系列衰老程序。

在这过程中，我们体内的“休眠火山”ERV元件是否会苏醒，参与衰老的程序化调控？如果可以，那么它们对细胞与器官的衰老会造成怎样的影响？

最新研究选择的研究对象是最近整合到人体基因组的ERV亚族——HERVK。研究团队注意到，与人体的绝大多数ERV不同的是，HERVK仍然保留了编码多种蛋白质所需的序列，具有合成病毒颗粒的潜力。研究团队利用团队建立的多种衰老研究体系，并结合高通量链特异性转录本测序、全基因组DNA甲基化测序、高分辨率单分子RNA/DNA原位杂交、免疫电镜和高灵敏的液滴数字PCR等多学科交叉技术，最终揭开了HERVK与细胞衰老的关系。

研究首先观察到，衰老细胞中多个转座子的表达上调。表观遗传去抑制现象造成基因组中ERV的转录激活并翻译出病毒蛋白，进而包装成为病毒颗粒。

▲HERVK 病毒RNA (左图) 和病毒颗粒（RVLP，右图) 在衰老人类细胞中聚集（图片来源：参考资料[1]）

接下来的研究揭示，苏醒的ERV就如同被打开的“潘多拉魔盒”，通过两条途径介导细胞衰老：一方面，衰老细胞中ERV的反转录产物能够激活cGAS-STING天然免疫通路，从而产生并释放衰老相关分泌表型（SASP）因子，加速细胞的衰老进程；另一方面，衰老细胞产生的ERV病毒颗粒还会通过扩散作用以及体液介导在器官、组织、细胞间传递并放大衰老信号，“感染”身体其他部位的年轻细胞。

进一步的研究指出了介导衰老的机制由来：ERV的反转录产物会激活初始细胞及被感染细胞中固有的病毒防御机制，这种本能的细胞抗病毒反应意在降低病毒的损害，然而事与愿违，这些防御性机制却恰恰促进了细胞的早衰。

▲内源性古病毒复活驱动衰老的机制（图片来源：参考资料[1]）

就这样，研究详细阐释了衰老细胞基因组中ERV古病毒程序性复活、触发细胞老化、借助病毒颗粒传递衰老信号、感染年轻细胞的全链条机制。

ERV介导细胞衰老机制的发现，也为延缓衰老疗法的开发打开了大门。研究指出，通过发展基于靶向ERV调控元件的CRISPR基因沉默体系、靶向逆转录酶的小分子抑制药物、靶向病毒包膜蛋白的中和抗体等技术，可以有效抑制ERV古病毒复活或是清除病毒颗粒，从多个环节实现延缓组织和机体衰老的目标。

该研究系统定义并揭示了衰老诱导的内源性逆转录病毒复活（aging-induced resurrection of endogenous retrovirus, AIR-ERV）可以作为细胞、器官乃至机体衰老的驱动力及度量标志物，为衰老的程序化、级联放大和可干预性提供了全新的理论依据，为人类衰老的科学评估和预警、衰老及衰老相关疾病的防治提供了重要的线索和思路。

▲内源性古病毒复活驱动开启衰老“潘多拉魔盒”（图片来源：研究团队供图）

数百万年前的病毒感染，却在今天加速了我们体内的衰老——这项研究再次展现了生命进化的神奇。在我们体内，ERV古病毒的复活不仅开启了加速衰老的“潘多拉魔盒”，也为防治老年疾病带来新的希望。我们期待，未来的研究可以解开衰老相关ERV古病毒激活的更多谜题，并且从中找到对抗衰老的有效手段。

该研究由中国科学院动物研究所、中国科学院北京基因组研究所、中国科学院遗传与发育研究所、北京干细胞与再生医学研究院、首都医科大学宣武医院、昆明理工大学、华中农业大学、北京大学和北京医院等多家机构合作完成。中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员及中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员为文章的共同通讯作者。中国科学院动物研究所助理研究员刘晓倩、博士研究生刘尊鹏、特别研究助理武泽明和中国科学院北京基因组研究所研究员任捷为文章的并列第一作者。

封面图来源：123RF

参考资料：

[1] Xiaoqian Liu, Zunpeng Liu, Zeming Wu, Jie Ren et al.,  Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence. Cell (2023). https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.017

本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[e-mail]。

免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

---

更多推荐

点个“在看”再走吧~