能不胖就不要胖，《科学》发现肥胖时的负面影响，减肥之后会长期存在

▎药明康德内容团队编辑  

我们想必已经听过不少有关肥胖危害的介绍，如果个体处于超重或者肥胖状态，那么代谢和免疫等相关功能就可能会受损。而一些动物实验也证实，减重可以抵消肥胖时产生的这些风险，并恢复正常的功能。

不过，《科学》的一项最新研究再次给肥胖患者发出了新的警报，研究发现个体一旦经历过肥胖，即使后期减肥了也会保留肥胖时期的一些异常生理特征，因此最好做到能不胖就不胖。论文指出，肥胖通常可以通过重编程造血干细胞引起全身性的炎症，并且使免疫细胞长期保留炎症特征。

作者等人在分析肥胖相关疾病时就发现，一些疾病和代谢异常基本无关，但是肥胖个体患上这类疾病的风险居然也会更高，例如老年性黄斑变性原本属于神经炎症性疾病，然而却总能与肥胖联系上。

而新研究也确定了这是肥胖时期免疫细胞异常留下的隐患造成的，肥胖个体的循环系统中会存在大量游离的脂肪酸，而这些脂肪酸可以直接改变包括单核细胞、巨噬细胞在内的先天免疫细胞，使其成为炎症表型。

在小鼠模型中，作者尝试用高脂饮食培育了一批肥胖小鼠，一段时间后可以明显观察到脂肪组织中的脂肪巨噬细胞（ARM）朝着促炎表型发展，这些细胞有着许多炎症基因开始显著表达，包括肿瘤坏死因子、白介素1b和白介素6。

图片来源：123RF

小鼠在恢复健康饮食减重之后，研究者重新检测了它们的脂肪组织，结果可以看到这些炎症型ARM仍然存在，并没有随着肥胖消失而减少。仔细分析后，作者发现肥胖改变了ARM的表观遗传，从而使得激活蛋白1（AP-1）的染色质结合位点被打开，促进了炎症基因的表达。

这些表观遗传的改变会在细胞中保留下来并传递给子代细胞，因此ARM可以长期地使炎症基因处于激活状态，无论个体是否已经解决了肥胖问题。这些炎症型ARM也并不会一直待在脂肪组织中，而是会自由地移动到其他部位，当ARM进入眼睛启动炎症程序后，就可能会促进黄斑变性的发生。

▲肥胖时期在巨噬细胞留下的表观遗传变化，会影响之后的细胞表型和眼睛功能（图片来源：参考资料[1]）

研究者尝试利用激光诱导了一些黄斑变性小鼠，结果与一生中从未肥胖过的小鼠相比，有肥胖史的小鼠更容易产生脉络膜新生血管，这是黄斑变性的典型特征。而如果人为地破坏掉小鼠的骨髓细胞种群，即使小鼠肥胖过，它的视网膜功能障碍也会恢复，而黄斑变性的发展也会被阻止。

这些结果都提示，被肥胖影响的巨噬细胞将持久地影响个体健康状态，因此没有肥胖的个体需要尽量保证自己远离肥胖，减少留下表观遗传异常细胞的可能。当然，研究者也正在考虑将这一发现转化为新的疾病预防和治疗方向，比如通过重新编程巨噬细胞来改变它们的表观遗传，以此降低相关疾病发生的风险。

参考资料：

[1] Obesity confers macrophage memory. Science (2022). DOI: 10.1126/science.adf6582

[2] Past history of obesity triggers persistent epigenetic changes in innate immunity and exacerbates neuroinflammation. Science (2022). DOI: 10.1126/science.abj8894

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