今日《科学》：性经验如何长期改变大脑状态？李莹课题组发现关键神经环路
一次性行为本身虽然短暂，但却会对行为造成长期的影响。动物研究已经发现，性经验可以引起社会行为相关神经回路的长期改变，并影响社会信息区分、交配、打斗和照顾幼崽等本能行为。一个典型的变化是，雄性和雌性小鼠在成功交配后通常都会失去交配兴趣，进入持续数个小时至数天的性饱足状态。
性经验是如何引起大脑状态变化的？是否有特定的神经环路编码性饱足状态，进而长期影响个体行为？
在一项发表于《科学》的研究中，北京脑科学与类脑研究中心李莹课题组在小鼠大脑中找到了答案。研究团队发现了可以持续编码过往性经验的神经环路，阐明了性经验如何影响两性动物的交配动机。这项突破为理解大脑如何编码动机状态并影响本能行为抉择提供了新见解。
研究团队首先明确了是哪种行为导致了小鼠的性饱足。为此，他们设计了雌雄小鼠经历多次插入但没有经历射精的对照组，发现对照组没有表现出性饱足，这表明射精是驱动两性性饱足状态的关键事件。
接下来，便是以射精为切入点，研究两性小鼠性饱足状态的神经机制。已有的研究指出，在大鼠和长尾鼠中，射精诱导的Fos蛋白（一类重要的核蛋白转录因子）表达存在于犁鼻通路的多个脑区，包括终纹床核（BNST）、中央杏仁核（MeA）和内侧束旁丘脑核（mSPF）。研究人员发现完成射精的雄鼠与只经历了3-5次插入但没有射精的雄鼠相比，BNST中Fos+神经元数量变化最大。因此，研究人员聚焦在BNST脑区进行深入探索。
BNST中包含两类具有性别二态性的神经元亚群：表达雌激素受体2（Esr2）的BNSTEsr2 和表达肿瘤发生抑制蛋白18（St18）的BNSTSt18。
研究发现，大量BNSTEsr2神经元在雄性动物射精以及雌性动物感受到射精时均被强烈激活，而在交配的其他阶段没有明显反应。相反，BNSTSt18神经元在射精时没有明显反应。因此，射精很可能通过BNSTEsr2神经元导致性饱足。
▲射精选择性激活两性BNST中表达Esr2的神经元。（图片来源：参考资料[1]）
雌雄分离后，射精激活的BNSTEsr2神经元反应显著降低，但有一部分神经元在射精结束后30分钟仍保持较强的自发活动，这意味着这部分过度兴奋的神经元可能编码了持续性饱足状态。
▲BNSTEsr2神经元活动编码两性动物性饱足状态。（图片来源：参考资料[1]）
达到性饱足的雄鼠表现出更大幅度和更高频的自发Ca2+活动，并且这种现象可以在整个性饱足期持续数天。当雄鼠恢复交配能力后，自发Ca2+活动就会恢复到基线水平，并在再次交配且达到性饱足后重新升高。与雄鼠一致，雌鼠在交配后24小时BNSTEsr2神经元的自发Ca2+活动也会明显增加，并与是否受孕成功无关。
当研究团队设法抑制BNSTEsr2神经元的活动，性经验导致的性饱足现象消退了：实验中七分之六的雄鼠可以在30分钟内恢复其交配行为并成功射精；性饱足期雌鼠的性接受能力也得到了显著恢复。
为了进一步区分BNSTEsr2神经元抑制的是交配行为还是交配动机，研究团队分别在交配的不同阶段激活BNSTEsr2神经元。结果表明，在交配前的嗅探阶段而不是交配开始以后激活BNSTEsr2神经元，可以抑制正常雄性小鼠的交配。因此，BNSTEsr2神经元对于抑制交配动机而不是交配动作发挥了重要的作用。
接下来的问题就变成了，BNSTEsr2神经元是通过怎样的通路抑制交配动机的？研究人员注意到环核苷酸门控（HCN）阳离子通道在其中的作用：BNSTEsr2神经元中注入负电流时，显示去极化“下垂”电压，其主要由超极化激活的HCN阳离子通道介导。
有趣的是，雄性性饱足小鼠的电压“下垂”明显，但该现象在雌性小鼠中并不显著。而在抑制了雄性性饱足小鼠的HCN通道后，大多数个体很快恢复了雄性的典型性行为。这些结果表明，在雄性小鼠射精后，HCN通道的激活对于维持性饱足状态是必要的。
▲BNSTEsr2神经元参与调控交配动机的机制解释。（图片来源：参考资料[1]）
综上所述，该工作在揭示性经验如何引起大脑内部状态改变这一重要科学问题方面取得了重要突破。这项研究帮助我们理解短暂经验在大脑中持久表征的神经机制，以及这种表征如何长期影响动物行为。此外，该工作还发现短暂性经验可以引起神经元中的离子通道表达的变化，为我们理解性经验如何引起大脑持久改变提供了一个全新的角度。
对于接下来的研究展望，李莹研究员介绍道：“性经验还会引起其他本能社会行为的长期改变，如母性行为、打斗行为等。这些变化在雌雄鼠中有很大差异，背后的神经机制是什么并不清楚。”我们期待，今后的研究为我们揭开性经验与长期行为改变之间的更多联系。
▲论文通讯作者李莹研究员（图片来源：李莹课题组）
该研究工作由北京脑科学与类脑研究中心李莹课题组完成。北京脑科学与类脑研究中心自招博士后周小娟、博士李昂、技术员弭雪为该研究论文的共同第一作者，研究员李莹为通讯作者。
▲论文共同第一作者，左起依次为博士后周小娟、博士李昂、技术员弭雪。（图片来源：李莹课题组）
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封面图来源：123RF
参考资料：
[1] Xiaojuan Zhou, Ang Li, Xue Mi et al., Hyperexcitable limbic neurons represent sexual satiety and reduce mating motivation. Science (2023). DOI: 10.1126/science.abl4038
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