《细胞》子刊：一颗药丸搞定肥胖或许不是梦！顺便还能防脂肪肝和癌症

▎药明康德内容团队编辑  

美食爱好者心中一定有一个伟大的梦想，那就是毫无顾忌地吃遍所有美食，但这条路上最大的阻碍就是肥胖两个字。尽管层出不穷的无糖、低脂食物正在帮助解决这一难题，但代糖产品总是感觉差点味道，那种天然糖分和脂肪带来的美味很难被健康食物替代。

不过，爱美食的你不要慌，来自得克萨斯大学的科学家已经发现一种潜在的药物分子，它可以完全实现防止体重增加、变胖的功效，甚至还能降低因此患癌的风险。即使小鼠每天都进食高脂食物，只要同时获取了这种小分子药物，它一生都不会变胖，并且也不会产生肝副作用。

▲相关论文已发表于 Cell Reports 上

我们都知道，想要不胖那就要收支平衡，进入身体的热量必须要小于等于代谢的能量，因此细胞内的代谢工厂——线粒体对体重控制非常关键，线粒体功能障碍通常是代谢综合征的标志之一，其与肥胖、糖尿病等多种代谢疾病有关。

而许多离子控制着线粒体的代谢产能效率，例如线粒体摄取钙离子是产能的关键驱动因素，过量的钙离子甚至可能会导致能量崩溃和细胞死亡。而与之相对的，镁离子则起着抑制能量生产的作用。

当镁离子通过通道大量涌入线粒体内部时，对线粒体来说就是一种罢工信号，“它会踩下线粒体的刹车，让其减速，”研究第一作者Travis Madaris博士表示。

▲镁离子进入线粒体内部后会抑制能量生产，从而增加肥胖风险（图片来源：参考资料[1])

既然镁离子在能量代谢方面是阻碍，不让它进入线粒体或许是增强代谢的不错方法。研究者也是如此考虑的，他们首先就设法设置了一批MRS2缺陷的小鼠，MRS2蛋白构建了镁离子进入线粒体所需的通道，因此缺陷小鼠线粒体中镁离子水平会大幅降低。

小鼠日常标准食物的脂肪含量一般在17%左右，而为了测试小鼠的抗肥胖能力，实验中使用的高脂食物脂肪含量直达40%，几乎是正常的两倍还多。

对野生型小鼠来说，长期食用高脂食物会使体重飞速增加、导致脂肪肝，而MRS2缺陷小鼠可以说是毫无畏惧，连续食用52周（1年）的高脂食物也仍然可以保持苗条的身体，身体脂肪与体重比与食用标准食物的野生型小鼠一致。

然而，MRS2缺陷小鼠的食物摄入量、饮水量和运动都与野生型小鼠没有什么差异。不同的是，与食用高脂饮食的野生型小鼠相比，MRS2缺陷小鼠血浆中胆固醇和葡萄糖水平都很低，胰岛素水平更加稳定，整体的代谢率明显要更高。

▲线粒体上的镁离子通道被破坏后，高脂饮食也不会造成脂肪肝等负面影响（图片来源：参考资料[1])

除了改善代谢，长期食用高脂饮食通常容易造成肝脏变性和肝细胞癌，不过这些事情都不会发生在MRS2缺陷小鼠身上，这些小鼠在实验周期肝脏不会堆积脂肪，也不会产生纤维化，肿瘤发生率更是远远低于野生型小鼠。

当然，MRS2缺陷的好处这么多，人类并没有机会从基因上去除掉MRS2了，但这并不能阻止科学家放过这么好的减肥措施。研究就找到了一种CPACC分子，其可以阻断MRS2蛋白的跨膜功能，相当于直接堵住了镁离子进入线粒体的通道，效果与缺陷小鼠是一样的。

测试中，合理剂量的CPACC不仅可以极大减少镁离子进入线粒体，还不会产生细胞毒性。根据小鼠的肝脏分析，CPACC可以显著减小肝脏中的脂肪液滴大小，增强线粒体呼吸，也使小鼠体重降低了。

“降低线粒体中镁离子浓度可以减少饮食带来的负面影响，” 研究通讯作者Muniswamy Madesh教授表示，“一种药物可以降低代谢疾病风险，还能减少脂肪肝带来的癌症风险，这将产生巨大的影响，我们将继续进一步对其进行研发。”

参考资料：

[1] Travis R. Madaris et al, Limiting Mrs2-dependent mitochondrial Mg2+ uptake induces metabolic programming in prolonged dietary stress, Cell Reports (2023). DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112155

[2] Novel drug makes mice skinny even on sugary, fatty diet. Retrieved March 28, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-03-drug-mice-skinny-sugary-fatty.html

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