寿命最多延长20%！《自然》论文找到逆转衰老重磅线索

▎药明康德内容团队编辑  

随着年龄的增长，衰老是所有生物不得不面对的过程。如何破解衰老过程的生物学机制、找到延缓甚至逆转衰老的方法，一直是科学界的热点问题。

最近，一项发表于《自然》杂志的研究通过对人类和其余4种模式动物转录过程的分析，找到了动物王国普适的衰老线索：随着年龄增长，转录过程变得越来越“潦草”，导致转录形成的蛋白质质量下降；相反，热量摄入限制、胰岛素信号干预这两项策略可以逆转上述过程。同时，该研究还找到了延长个体寿命的潜在靶点。

研究人员指出，这项研究揭示了动物衰老的基本分子机制，并提出延长寿命的干预措施，为促进健康老龄化提供了重要线索。

在基因调控生命活动的过程中，转录是一个关键步骤：在RNA聚合酶的催化下，以DNA双链中的一条反义链为模板，遗传信息根据碱基配对原则形成蛋白质合成的指挥官——mRNA。而在转录过程中，转录延伸（transcriptional elongation）至关重要。在这个阶段，RNA聚合酶沿着DNA模板向前移动，推动着新生RNA链的3’端不断延伸。一旦这个过程出错，最终合成的蛋白质也不能幸免，并且可以导致多种疾病。

不幸的是，随着个体的衰老，细胞内的一系列分子过程开始频频出错：基因突变频繁出现，染色体末端断裂导致长度缩短……一些研究已经发现，在衰老过程中，基因表达中的变化与错误逐渐增多。不过，以往的研究只揭示了转录组如何适应、被衰老过程中的压力所影响；相反，转录过程与衰老之间的直接联系，却一直缺少研究。

在这项最新研究中，来自德国科隆大学、马克斯·普朗克衰老生物学研究所、哥廷根大学等机构的科学家通过一项大型联合研究，从全基因组层面分析了线虫、果蝇、大鼠、小鼠和人类这5种极具代表性的动物的转录过程，并且揭示了这些转录过程与年龄相关的变化。

▲Pol II在不同动物中的延伸速度（图片来源：参考资料[1]）

分析结果显示，伴随着衰老进程，这5种动物的转录呈现出了惊人的一致变化。在转录延伸阶段，RNA聚合酶II（Pol II）开始变得不安分：它们沿着DNA模板移动的速度加快，但与此同时，Pol II负责的转录过程准确性却在下降。就像是一位急着提前交卷而潦草答题的学生，衰老个体的Pol II会导致转录过程的答卷——合成的RNA出现大量错误。

除此之外，研究团队还观察到RNA剪切过程的变化：错误的RNA剪切增多，同时形成了更多的环状RNA，这些变化是转录过程受扰动的标志，并与寿命缩短相关。

不过幸好，这项研究带来的可不全是坏消息。限制饮食中的能量摄入、抑制胰岛素信号传导，在以往的研究中是两类常见的延寿干预手段。这项研究分析了这些策略对转录延伸速度的影响。在线虫、小鼠和果蝇实验中，调控胰岛素信号的基因出现突变时，Pol II的移动速度慢了下来；此外在限制能量摄入的小鼠中，Pol II的移动速度也更慢了。

那么，一旦转录延伸步骤降速了，Pol II就可以变回细心的答题者、最终延长个体寿命吗？研究团队借助基因编辑工具对线虫和果蝇进行了实验，他们通过插入点突变下调了转录延伸的速度，结果这些个体的转录过程又变可靠了，寿命的改变也立竿见影：线虫的寿命平均延长了20%，果蝇也平均延寿了10%！接下来，研究团队利用CRISPR工具再次逆转了线虫的点突变，结果它们的寿命也再次缩短。这一系列实验证实：降低转录延伸的速度，可以显著延长动物寿命。

▲正常衰老过程以及干预措施带来的转录变化（图片来源：参考资料[1]）

除了这些动物实验，研究团队还对衰老过程中Pol II加速的结构基础进行了探索。他们怀疑，细胞中DNA的结构变化可能是罪魁祸首。为了尽可能减少所占的体积，DNA会缠绕在组蛋白上，形成核小体（nucleosome）结构。研究团队分析了人的肺细胞和脐静脉细胞，发现衰老的细胞含有的核小体数量更少，因此Pol II可以更加畅通无阻地在DNA链上前进；相反，当研究团队增加了细胞中组蛋白的表达，Pol II就像遇到了一排排减速带，前进速度也下降了。在果蝇实验中，提升组蛋白水平已经展现出延寿的潜力。

综上，这项研究不仅揭开了动物衰老的分子机制，而且证实了减少能量摄入等干预措施的延寿作用。同样重要的是，研究还展现了靶向Pol II来延缓衰老、延长寿命的巨大潜力。以这项突破为起点，我们期待今后的研究能找到延缓衰老的有效疗法，让健康老龄化走向现实。

封面图来源：123RF

参考资料：

[1] Cédric Debès et al, Ageing-associated changes in transcriptional elongation influence longevity, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05922-y

[2] Ageing studies in five animals suggest how to reverse decline. Retrieved April 12, 2023 from https://www.nature.com/articles/d41586-023-01040-x

[3] Genes are read faster and more sloppily in old age. Retrieved April 12, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/985836

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