端粒越长，寿命越长？顶刊证实致命隐患：肿瘤风险上升！

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端粒是位于染色体末端的一小段DNA，如同一顶安全帽，保护着染色体的编码区域。随着年龄的增长，端粒在细胞的一次次分裂中不断缩短。短到一定程度，细胞就会停止分裂。因此，端粒缩短也被认为是衰老的重要标志。

相反，延长端粒起到了回拨衰老时钟的效果，成为抗衰老研究的热点方向。但是，端粒一定是越长越好吗？

近日，发表于顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）的一项研究就指出：过长的端粒不再是逆转衰老的“不老泉”，相反，持续分裂的细胞积累的突变，会通过克隆性造血现象，增加一系列良性及恶性肿瘤的患病风险。

领导这项研究的Mary Armanios教授表示：“我们的发现表明，长端粒会让伴随衰老而产生的突变细胞更加持久。”

对于来自约翰·霍普金斯大学医学院的研究团队，为了探索长端粒的健康影响，他们首先要找到拥有长端粒的人群。为此，他们选择了POT1突变的携带者。端粒保护蛋白1（protection of telomeres 1, POT1）几乎存在于所有真核生物中，可以保护端粒免遭核酸外切酶水解，并参与调控端粒的延长。而POT1突变可以阻止端粒缩短，从而影响衰老表型和疾病风险。

图片来源：123RF

在最新研究中，研究团队对来自5个家族的17位POT1突变携带者展开了调查研究。（作者后续又招募了3个家族的6位POT1突变携带者进行验证研究。）这些人的共同特性是端粒比普通人更长——作者测量了其中13人的端粒长度，均超过了90%的普通人群，其中9人的长度更是超过了99%的普通人。

在为期2年的研究期间，研究团队发现这些人的肿瘤（包括良性与恶性肿瘤）发生率明显高于普通人群——17人中的12人患上了肿瘤，他们的年龄从7岁到83岁不等，肿瘤类型包括甲状腺肿、甲状腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、子宫肌瘤、上皮性癌症、白血病，以及最为致命的恶性神经胶质瘤等等。部分患者出现了不止一种肿瘤。在研究期间，有4人不幸死于癌症。

▲POT1突变携带者出现了T细胞淋巴瘤（图片来源：参考资料[1]）

接下来，对这些志愿者血液细胞的分析揭示了长端粒可能诱发癌症的潜在机制。研究团队观察到，这些长端粒人群普遍存在克隆性造血现象。克隆性造血属于血液肿瘤的癌前病变状态，这些人的血细胞随着年龄增长而获得突变，这些突变使血细胞具有生存优势，持续增殖并传播突变。血细胞的生存优势和突变双重作用，使得克隆性造血与包括血液癌症、其他癌症在内的多种疾病有关。

研究团队对12位POT1突变携带者的血液进行分析，发现其中8人出现了克隆性造血。这一比例远高于正常老年人的克隆性造血频率。基于这些志愿者和他们未受影响的家族成员的血细胞分析，研究团队构建了系统发育进化树，以揭示这些克隆性造血相关突变是如何演化而来的。

结果显示，这些人血细胞中的克隆性造血突变很可能开始于4岁之前，他们更长的端粒使得血细胞可以持续增殖。在此过程中，突变也在不断积累——实验中一位端粒较长的POT1突变携带者，一些细胞中每个克隆含有高达约1000个突变。长端粒中的血细胞突变增加，可能导致患癌风险的升高。

▲长、短端粒人群的造血及免疫表型的区别（图片来源：参考资料[1]）

最后需要指出的是，实验中6位超过70岁的POT1突变携带者表现出了年轻的迹象，例如头发变白的时间推后了。因此，长端粒似乎是一把双刃剑。如何在发挥抗衰老作用的同时避免患癌风险，成为具有挑战性的全新课题。

接下来，研究团队计划在端粒较长的人群中检测血液以外的细胞中的突变率。同时，这些发现也为进一步降低POT1突变携带者的肿瘤风险，以及提供更有效的干预、治疗措施提供了新的机遇。

参考资料：

[1] Emily A. DeBoy et al, Familial Clonal Hematopoiesis in a Long Telomere Syndrome, New England Journal of Medicine (2023). DOI: 10.1056/NEJMoa2300503

[2] Long telomeres, the endcaps on DNA, not the fountain of youth once thought, and scientists may now know why. Retrieved May 4, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-05-telomeres-endcaps-dna-fountain-youth.html

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