《细胞》重磅：开辟清除肿瘤新道路！姜学军团队发现铁死亡诱导癌死亡新机制

▎药明康德内容团队编辑  

铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖的磷脂过氧化驱动的新型细胞死亡形式。在铁离子和酯氧合酶的作用下，细胞膜上的磷脂会发生脂质过氧化，从而导致细胞功能受损以及死亡。

越来越多的证据表明，铁死亡在包括癌症、缺血性器官损伤和退行性疾病等多种病理条件中发挥着重要作用。比如今年4月，《自然-通讯》的一项研究就发现，通过调整控制铁死亡所需的氨基酸水平，可以诱导胶质母细胞瘤产生铁死亡，从而清除掉癌细胞。

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图片来源：123RF

因此，诱导铁死亡可以成为一种潜在的癌症治疗方法，无论是作为单一药物疗法还是与其他靶向药物联合应用，都显示出非常有前景的应用价值。

不过，如同其他的程序性细胞死亡，为了保证细胞正常功能，铁死亡也受到了严格控制。磷脂过氧化会在细胞正常代谢和应激反应中自发产生，因此生理条件下，细胞需要监测机制来抵抗由磷脂过氧化引发的非预期性铁死亡。

目前铁死亡监测主要有两种已知的调控机制：第一种是通过谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）介导磷脂过氧化物（PL-OOH）还原为相应的磷脂醇（PL-OH）；另一种则是通过FSP1、DHODH、NOS2和GCH1等酶产生具有俘获自由基能力的抗氧化细胞代谢产物，从而终止磷脂过氧化以阻断铁死亡。

研究发现，这些监测机制在多种肿瘤细胞中呈现活跃状态，就如同癌细胞可能利用PD-1/PD-L1机制来抑制免疫细胞的活性，它们同样可以针对上述机制来逃避铁死亡。

这意味着，通过抑制肿瘤中的监测机制就有望诱导铁死亡，这也是是目前肿瘤治疗领域的研究热点。如果能在GPX4和RTA之外，找到更多铁死亡监测机制，那么将极大地助力开发针对诱导肿瘤铁死亡的联合治疗策略。

6月1日，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的姜学军团队在《细胞》（Cell）发表论文，揭示了一种受性激素调控但不依赖于GPX4的铁死亡监测全新机制。

为了鉴定新的铁死亡抑制基因，作者使用GPX4抑制剂RSL3和半胱氨酸饥饿法诱导人成纤维肉瘤细胞发生了铁死亡，随后他们进行了全基因组的CRISPR激活筛选。结果显示，多个基因的向导RNA在铁死亡诱导条件下的存活细胞中显著性富集。

在富集程度最高的7个基因中，有5个已知的铁死亡抑制基因：SLC7A11，NFE2L2/NRF2，FSP1，GCH1和NOS2；另外两个是未被报道有铁死亡调控功能的脂质修饰酶MBOAT2和PLA2G2F，这说明它们俩的编码基因也与之前发现的一样，充当着铁死亡的抑制基因。

▲研究鉴定出新的铁死亡抑制基因（图片来源：参考资料[1]）

接下来，作者在体外实验中验证了MBOAT2和PLA2G2F的过表达均能显著抑制RSL3或者谷胱甘肽耗竭引发的铁死亡。除此之外，即使已经敲除GPX4，或者同时敲除GPX4和FSP1，MBOAT2仍然能显著抑制人成纤维肉瘤细胞细胞产生自发性铁死亡。这一结果表明MBOAT2是一种不依赖于GPX4和FSP1的强效铁死亡抑制基因。

作为膜结合O-酰基转移酶（MBOAT）家族的成员，MBOAT2具有溶血磷脂酰基转移酶（LPLAT）活性。而这一机制正好是癌细胞中可能在悄悄利用的，比如MBOAT2在前列腺癌（PCa）中呈现特异性上调，且人类PCa样本中MBOAT2与雄激素受体（AR）的mRNA表达呈正相关。实际上，MBOAT2正是前列腺癌细胞中AR的真正靶点。

而相较于AR阴性的PCa细胞，AR阳性细胞对铁死亡更耐受，这一调控是通过上调MBOAT2表达来重塑细胞磷脂组分，从而实现的。

这意味着，通过控制AR就能够调节细胞的铁死亡。研究者尝试使用了恩扎鲁胺（ENZ，针对AR的治疗药物）与ARV-110（一种处于临床研究阶段的AR降解剂），两者都能显著抑制内源MBOAT2表达，并显著增加AR⁺前列腺癌细胞中RSL3诱导的铁死亡敏感性。

尤为重要的是，在移植瘤动物模型中，诱导敲除细胞GPX4基因与ENZ的联合使用完全抑制了肿瘤生长，这表明ENZ与铁死亡诱导的联合治疗是治疗AR+PCa的潜在方案。

有趣的是，作者发现与MBOAT2类似，这一家族的另一成员MBOAT1亦可抑制铁死亡。但与MBOAT2不同的是， MBOAT1更多是在女性癌症中呈现高度表达，如卵巢癌、乳腺癌和子宫内膜癌，提示MBOAT1极有可能受雌激素受体（ER）信号的调控。并且他们发现， ER靶向治疗与铁死亡诱导的联合治疗可能让ER抑制剂耐受的ER阳性乳腺癌患者受益。

▲性激素信号可以通过MBOAT1/2介导的磷脂重塑抑制癌细胞铁死亡（图片来源：参考资料[1]）

综上所述，这一系统性研究揭示了一种调控铁死亡监测的新分子机制，即性激素信号可以通过MBOAT1/2介导的磷脂重塑抑制癌细胞铁死亡，这是一种不依赖于GPX4和FSP1的预防铁死亡的新监测机制，这一发现对整个铁死亡领域有着重要意义，并且在癌症研究方面具有重要意义，可能为开发新的联合治疗提供重要线索。

纪念斯隆-凯特琳癌症中心的梁德光博士是本文的第一作者，姜学军教授是该研究的通讯作者。此外，该项研究工作得到了哥伦比亚大学Brent R. Stockwell教授和Wei Gu教授等合作者的大力支持。

参考资料：

[1] Deguang Liang et al., Ferroptosis surveillance independent of GPX4 and differentially regulated by sex hormones. Cell  (2023).  Doi: 10.1016/j.cell.2023.05.003

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