打破癌细胞的“不死金身”！《自然》：斯坦福团队设计全新分子，重启细胞凋亡通路

▎药明康德内容团队编辑  

对于正常的细胞，死亡也是维持机体稳态的重要一环。细胞凋亡就是一种细胞主动死亡的过程：基因严格调控激活细胞凋亡的通路，通过死亡维持了机体内环境的稳态。但不是所有细胞都会本分地接受死亡的命运。癌细胞就是个特例，它们拥有的大量突变，帮助它们逃避细胞凋亡，成为在体内肆虐的“不死”细胞。

了解到癌细胞不死的原因，如果我们能重新开启癌细胞凋亡通路的开关，是不是就可以找到对抗癌症的新武器呢？

图片来源：123RF

带着这样的想法，来自斯坦福大学的研究团队试图从生发中心（germinal center, GC）中寻找答案。生发中心是抗原特异性B细胞被抗原激活后在淋巴滤泡内形成的结构。在这里，生发中心B细胞经过分化、成熟，最终形成记忆B细胞或浆细胞进入淋巴循环。

显然，生发中心对于形成抗体、对抗外来病原体很重要。但与此同时，生发中心也孕育着致命的危险。

生发中心B细胞还是多种淋巴瘤的源头，常见的弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）就是其中之一。而B细胞淋巴瘤蛋白6（BCL6）就是促进癌细胞增殖的重要推手。作为一种转录抑制因子，BCL6会抑制参与细胞凋亡的基因表达。它们在DLBCL中常常会功能失调，大量结合细胞凋亡基因的启动子，抑制其表达，后果就是维持癌细胞大量增殖的状态。

因此，一个很自然的想法是：通过抑制或降解BCL6，我们或许能找到抑制DLBCL等癌症发展的新策略。

在一项发表于《自然》杂志的最新研究中，这些斯坦福大学的科学家就设计出了一种全新的化合物，通过连接BCL6与一种转录激活因子，重新激活了癌细胞的凋亡通路。这项突破有望为部分淋巴瘤的治疗提供全新的策略。

在此前的研究中，科学家们已经发现了多种能抑制或降解BCL6的化合物，它们可以在体外实验中杀死DLBCL细胞。但这些化合物也存在一个不容忽视的缺陷：它们通过功能丧失（loss of function）的机制发挥作用，也就是说，需要实现对几乎所有BCL6分子的抑制或降解才能起效，否则对癌细胞增殖的抑制就是不完全的。

既然“抑制”的策略极为苛刻，只需要改变一部分BCL6转录状态就能发挥作用的功能获得（gain of function）机制受到了斯坦福团队的青睐。尤其是在治疗体型较大、血管化不良因而药物难以富集的肿瘤时，功能获得策略有着明显的优势。

研究团队实现这一目标的手段，是一种名为化学诱导临近（chemical inducers of proximity, CIP）的技术。简单来说，CIP就是使用化学小分子诱导两个蛋白靠近并发生蛋白质互作，进而调控细胞进程。

在这项研究中，他们就合成了一种这样的分子：分子的一端是BCL6的结合靶点，另一端则与转录激活因子BRD4结合，就如同一根线将两个蛋白绑定在一起。这种全新的分子化合物与BCL6、BRD4形成了复合物，BRD4的存在强有力地激活了原本被BCL6沉默的基因表达——包括那些参与细胞凋亡通路的基因。

▲研究团队用功能获得策略设计出的分子，通过实现BCL6与BRD4的互作，激活癌细胞凋亡通路（图c）（图片来源：参考资料[2]）

研究团队将这类新型分子命名为转录/表观遗传CIP（transcriptional/epigenetic CIP, TCIP），并且从中筛选出了功能最强的分子——TCIP1。在基因组的BCL6结合位点上，TCIP1将与BRD4的结合能力提升了50%，显著加速了促进细胞凋亡的基因表达，迅速进入转录延伸阶段。

▲TCIP的合成过程，右上角为TCIP1的分子式（图片来源：参考资料[1]）

研究团队利用TCIP1治疗DLBCL细胞系，发现其上调了数百个基因的表达，其中很多已知是BCL6靶向的基因。在体外试管实验中，TCIP1有效杀灭了表达BCL6的DLBCL细胞，包括对化疗具有耐受性、TP53突变的细胞系，表明TCIP类化合物有潜力成为一类全新的抗癌分子。

除了促进癌细胞的凋亡，研究团队观察到，TCIP1还下调了著名的致癌基因MYC的表达。目前，TCIP1下调MYC表达的机制仍需进一步的探索。

论文指出，TCIP还可以被设计用于激活衰老细胞中的死亡通路，激活治疗性或单倍不足基因的表达，激活免疫治疗中新抗原的表达，或是通过对基因表达的调控实现合成生物学的应用。

同期的评论文章则指出，除了实验中的DLBCL，这一策略还可能应用于其他表达BCL6的淋巴瘤（例如滤泡性淋巴瘤和伯基特淋巴瘤）的治疗。此外，该策略在再生医学、发育失调的治疗中也拥有潜在的应用前景。

参考资料：

[1] Sai Gourisankar et al., Rewiring cancer drivers to activate apoptosis. Nature (2023). DOI: /10.1038/s41586-023-06348-2

[2] James D. Phelan & Louis M. Staudt. Double-headed molecule reprograms cancer cells. Nature (2023). DOI: 10.1038/d41586-023-02213-4

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