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什么是创造生命、组织或器官再生与延寿？
它们看起来是三个不同的话题，可以从三个方向花长篇大论来分别描述。但实际上，在特定的场景下，三者可以合并成为一个话题。在清华药学院创始院长、全球健康药物研发中心主任丁胜教授的眼中，通过一条名为细胞重编程的路径将它们三者统一起来，是未来再生医学和细胞和基因疗法追求的目标。
▲丁胜教授提出了基于细胞重编程的细胞疗法新范式（图片来源：丁胜教授）
简单来说，无论是海里的巨鲸、陆地的蚂蚁，还是我们人类，生命都起源于一颗微小的受精卵，这个细胞蕴藏了构建出完整生命体的全部指令，包括克隆技术在内，生命都需要生殖细胞来支持产生。
但在丁胜教授的思考中，颠覆式地创造一个生命，指的是从非生殖细胞出发进行重建。通过重编程，科学家试图将一枚成体、非生殖细胞重新诱导成类似受精卵的全能干细胞状态，从而创造出生命。在这一过程中，细胞的年龄实际也会被调回初始状态。通过有效地拆分重编程过程中细胞命运和细胞年龄的改变，延缓或逆转衰老得以实现。而站在再生医学的角度，诱导多能干细胞（iPSC）或者体内实现组织或器官特异的重编程可以成为组织器官修复、再生的路径，帮助解决器官移植或组织再生的挑战。
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长期以来，丁胜教授主要开创和持续引领了通过开发全新的化学生物学方法，并将其用于干细胞与再生医学的研究这一重要领域，以期发现和鉴定可以调控细胞命运和功能（例如，不同发育阶段及不同组织中干细胞的维持、激活、分化和重编程）的全新小分子化合物。丁胜教授领导的研究团队在“小分子化合物诱导单功能细胞转变为多功能细胞”方面一直保持着世界领先水平。近日，丁胜教授接受了药明康德内容团队的专访，讲述了细胞和基因疗法领域悄然发生的变化和新的研究探索范式，为iPSC疗法领域带来全新见解。
当下，以通用型iPSC为基础的研究、研发方式，已经悄然成为细胞和基因疗法领域的全新范式。“与传统的小分子药物、抗体药物或者基因疗法相比，这种通用型的iPSC有着本质的不同。这些传统的方式通常针对的都是某一种疾病或者某一个靶点，一旦面对新的目标，所有的研发都要重新开始，”丁胜教授表示，“一种药物最终出现后很难继续迭代，后续的版本更多是解决耐药性的问题。而当iPSC和基因编辑出现后，基于此的细胞疗法就有了无限迭代的可能。”根本上来说，这种可迭代的细胞疗法或者细胞产品是指从单一确定原料出发，有效生产出对映于体内的任何组织或者器官的健康细胞，而且研究者后续只需要按照新的需求就可以不断升级这个细胞产品，例如通过在起始原料细胞上添加或修改调控元件，从而增强或改善最终细胞产品的功能。上世纪80年代，细胞重编程的概念开始浮现，而后日本科学家山中伸弥于2006年借助4个转录因子使体细胞重新回到了iPSC的状态。如今，十多年过去，科学家从“能做到”逐渐朝着“为什么能做到”前进，iPSC相关分子机制的进展不断涌现，而衍生的细胞疗法也进入了临床研究阶段。最初，研究需要将特定的基因（Oct4, Sox2, Klf4和c-Myc）克隆到病毒载体中，然后再与培养皿中细胞混合后实现诱导多能干细胞，但这种方式具有潜在的致癌性。为此，丁胜教授开创性地提出了用小分子药物和重组蛋白的方式诱导iPSC的技术先河。在过去的十多年，丁胜教授团队发现并鉴定了多种能诱导细胞重编程的小分子药物及组合，并最早实现了使用4个iPSC基因编码的重组蛋白诱导产生iPSC（与传统iPSC完全一样），实现多路径细胞重编程技术的探索和认知。这些进展不仅可以有效地解决细胞生产的安全性和效率问题，还能从细胞重编程的底层机制上认知如何统一和实现不同再生和逆转衰老的应用场景。除此之外，丁胜教授一直在尝试在新范式下带来更多创新，当CRIPSR技术兴起后，丁胜教授团队在2018年提出了第四种创造iPSC的方式。发表于《细胞-干细胞》的研究显示，丁胜教授借助CRISPR技术直接靶向基因组的特定位置并激活内源基因表达，在不依赖于转导多种转录因子或使用外源化合物、蛋白的条件下获得了iPSC。丁胜教授特别强调了细胞疗法产品通用性的重要性：“现在领域内主要是一些供体来源（donor-derived）的细胞疗法，比如造血干细胞移植，或者CAR-T细胞疗法都属于这个范畴。这类方法最核心的问题便是细胞是有限的，并且具有个体差异性, 而且这些细胞不可被反复修改迭代。但基于干细胞的疗法和产品的原料则会更加单一，这样才能实现所谓的通用性和可迭代性。”“理论上来说，通用型的细胞疗法不需要进行匹配，而是可以供给所有有需求的患者。当然，目前这类产品仍然在1期或者2期临床阶段，我们想知道这些细胞究竟能在体内存活多久以及有什么样的具体作用，这是大家期待看到的进展。”丁胜教授表示。回顾过去，在iPSC治疗应用的发展道路上，2006年算得上是一个里程碑式的节点。在这之前，研究者可以将某一细胞转变成有限的其他特定细胞类型，但这一次科学家将具有分化成任何体内细胞类型的iPSC也放在了候选名单上。2007年，丁胜教授参与创立了Fate Therapeutics，该公司最初将成体干细胞再生医学应用与iPSC的重编程应用视作两大发展方向。如今，Fate Therapeutics的重心已经转移到后者。而Fate Therapeutics在iPSC平台筹谋搭建9年后，多个相关细胞治疗产品开始涌入临床研究，引爆了这个赛道的发展；在官方今年5月发布的产品介绍中，重点展示了iPSC来源的CAR NK细胞疗法，这种疗法可以用iPSC分化而成的NK细胞随意搭配所需的抗原靶点，生产针对不同肿瘤类型的细胞治疗产品，比如FT576靶向BCMA针对骨髓瘤发挥作用，而FT522靶向CD19和CD20，针对B细胞淋巴瘤起效，相关临床研究仍在持续推进中。随着近年来人工智能（AI）的兴起，未来AI还可能帮助细胞疗法领域实现更快的发展。丁胜教授指出：“总体来讲，人类在探索问题时还是比较低效的，因为会受限于对已有认知和逻辑的判断。尤其是在探索未知的时候，人类需要从已知中提出一种合理假设，然后再去验证它。而未来，人工智能或许可以帮助我们去完成提问，以及提出准确率更高的假设。”“我很期待AI能帮助我们解决iPSC疗法中的难题，一方面帮助我们突破治疗细胞如何长期在体内存活和有效的问题，另一方面就是促进设计出超级细胞——简单来说，CAR-T细胞就是一个超级细胞的例子。当然，这需要未来产生另一种新的研发范式，基于DNA序列进行创造，让细胞表现得更好。”丁胜教授非常看好在未来的5-10年，可迭代的通用型细胞治疗产品的范式会清晰地呈现：“从做药的角度而言，它可以以不同的形式去体现，比如小分子药物和基因疗法，但如果药物能够被不断迭代，那将是颠覆式的里程碑。”“而在迭代过程中，还会涌现出大量iPSC来源的细胞类型产品，例如免疫细胞、神经细胞、心肌细胞等一系列的细胞类型都是可获得的，我们完全可以去期待新范式下的一些细胞治疗产品，而更多的临床试验会以此为基础涌现。”像心脏是没有再生修复能力的器官，这意味着一些心脏疾病患者需要借助器械介入来维持功能，而通过诱导iPSC朝心肌细胞分化，将有望帮助患者实现心肌再生。在整个iPSC来源可无限迭代的细胞疗法范式之下，丁胜教授还在不断拓展新的范式。去年发表于《自然》的研究中，他发现一种小分子组合可以将小鼠多能干细胞诱导成全能干细胞，这开创了一个全新的生命创造研究领域，当然这需要更多研究进行拓展。在可预见的未来，以通用型iPSC为单一原料，再搭配基因编辑技术的细胞治疗产品将可真正实现迭代，以此类治疗产品为基础的医药公司也将不断涌现，真正将创造、再生与延寿带入人们的生活。本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
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