时隔十年再登《自然》！不得癌症的神奇动物，还能帮其他物种抗癌、延长寿命

▎药明康德内容团队编辑  

自然界的神奇动物们是人类寻找治病良方、提升生活质量的无尽宝藏。其中，裸鼹鼠无疑是一颗耀眼的明星。这种裸露着皱巴巴的粉色皮肤、长有一对标志性龅牙的啮齿类动物虽然相貌丑陋，却隐藏着抵御衰老与癌症的独家线索。

裸鼹鼠是令人惊讶的长寿明星，它们的寿命可以超过30岁——虽然远不及人类，但要知道，其他体型相近的啮齿类动物寿命不过几岁，例如我们熟悉的小鼠最多也只能活6年。裸鼹鼠的另一项神奇特质是它们几乎不得癌症，也没有表现出痴呆症、心血管疾病等其他与衰老相关的疾病症状。

▲裸鼹鼠是不折不扣的长寿明星（图片来源：University of Rochester photo / J. Adam Fenster）

拥有令人惊羡的“不老”特征，裸鼹鼠自然受到了科学家们的关注。2013年，这种小动物就登上了《自然》杂志封面。在这篇影响深远的论文中，罗切斯特大学Andrei Seluanov和Vera Gorbunova教授团队提出，高分子量透明质酸（HMM-HA）是裸鼹鼠几乎与癌症绝缘的关键。它们会大量分泌透明质酸，这种黏性物质可以抑制细胞的快速分裂，阻止细胞癌变，同时成为裸鼹鼠长寿的潜在方式。这篇论文还发现，一旦移除透明质酸或是敲低调控其合成的裸鼹鼠透明质酸合成酶2基因（nmrHas2），裸鼹鼠抑制癌变的特殊能力就变弱了。

▲2013年的《自然》论文

在此之后，不同的研究团队对裸鼹鼠的抗癌以及抗衰老机制进行了进一步的探索与讨论，例如揭示了它们拥有的独特DNA修复机制。但一个始终尚未解决的问题是，这些神奇能力能否移植到其他动物身上，甚至最终帮助人类健康长寿？

10年之后，Seluanov和Gorbunova教授领导发表的论文再次登上《自然》杂志。这一次，研究团队在10年前研究的基础上，成功地将裸鼹鼠的“长寿基因”nmrHas2移到了小鼠身上，改善了小鼠的健康状况并延长了寿命。这项概念验证研究表明，裸鼹鼠的长寿机制同样可以给其他相对短寿的动物带来收益。

在最新研究中，作者的目标正是让小鼠也能大量表达裸鼹鼠的长寿秘诀透明质酸，进而观察透明质酸的作用能否在小鼠身上重现。事实上，透明质酸合成酶2（HAS2）以及Has2基因是哺乳动物普遍拥有的，但裸鼹鼠版本的Has2基因似乎可以驱使更强的HAS2合成，同时使裸鼹鼠的HAS2在个别氨基酸上存在差异，这可能是它们可以大量合成透明质酸的原因。

为了实现上述目标，研究团队构建了过表达nmrHas2的转基因小鼠。这些小鼠在3个月大时开始表达nmrHas2。随后，作者对这些转基因小鼠与对照组小鼠进行了长期观察与分析。

结果，转基因小鼠的多个组织中都观察到了透明质酸水平的升高。这些小鼠出现自发性肿瘤以及化学诱导性肿瘤的几率都更低，它们死于癌症的比例（57%）也显著低于对照组（70%）。在超过27个月的高龄小鼠中，两者差异更为显著：只有49%的转基因小鼠出现癌症，而对照组高达83%。

此外，这些转基因小鼠的寿命也得到了延长：相比于对照组，它们的寿命中位值和最大寿命分别延长4.4%和12.2%，健康状况也得到了改善。

▲nmrHas2小鼠的寿命更长，健康状况也得到改善（图片来源：参考资料[1]）

转录组分析也显示，转基因小鼠的转录组与长寿物种更为接近。最为显著的变化是，这些nmrHas2小鼠体内不同组织中的炎症都更轻，而炎症可以诱导多种与衰老相关的疾病。透明质酸可以通过多种不同的途径减轻炎症，包括对免疫细胞的直接免疫调控、避免遭受氧化应激损伤、在衰老时增强肠道屏障的功能。

▲透明质酸减轻小鼠炎症的途径（图片来源：参考资料[1]）

综上，这项研究证实，裸鼹鼠的长寿机制可以转移至其他物种中，从而为使用透明质酸提升寿命、改善健康状况开辟了新的可能性。

研究团队的终极目标自然是利用来自裸鼹鼠的发现，帮助人类实现健康与长寿。从发现透明质酸的作用到利用它来改善小鼠健康，Seluanov和Gorbunova教授用了整整十年。不难想象，这一机制为人类所用的道路必将是漫长的，但其勾勒的未来值得我们带着希望，等待下一个十年的更多发现。

参考资料：

[1] Zhang, Z., Tian, X., Lu, J.Y. et al. Increased hyaluronan by naked mole-rat Has2 improves healthspan in mice. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06463-0

[2] Tian, X., Azpurua, J., Hine, C. et al. High-molecular-mass hyaluronan mediates the cancer resistance of the naked mole rat. Nature 499, 346–349 (2013). https://doi.org/10.1038/nature12234

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