针对阿尔茨海默症的新型抑制剂
阿尔茨海默病是一种进行性的、不可逆的中枢神经系统退行性疾病。Aβ 通过多种机制影响 AD 的发生和发展，其在 AD 发病中的重要地位也使其在近年来备受关注。
阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD) 又名早老性痴呆症，是一种以老年斑、神经纤维缠结形成及海马神经元丢失为主要病理特征的神经退行性疾病。该病最早由德国医生 Alois Alzheimer 描述，其在临床上表现为患者逐渐出现记忆力减退、认知功能障碍、失语、行为异常和社交障碍等，通常病情呈进行性加重，直到完全丧失独立生活能力，并伴随有一系列精神病症状。AD 的病因十分复杂，现在的研究结果支持各类假说，认为 AD 发病机制主要与 Aβ 蛋白、中枢递质异常、氧自由基损伤、免疫炎症反应、胆碱能神经功能降低、脑代谢障碍等多种因素有关，而且各因素之间相互关联，相互促进，形成了 AD 发病机制异常复杂的状态，也使治疗药物的作用机制十分广泛。
研究动态
β淀粉样蛋白 (Aβ) 是由36～43个氨基酸残基组成的多肽，由淀粉样前体蛋白 (APP) 先后经 β-分泌酶和 γ-分泌酶水解生成。生理情况下，机体能通过多种途径清除 Aβ，使其浓度维持于较低水平，不会大量寡聚化形成典型的病理性 Aβ 斑块。然而，随着生理功能的退化，Aβ 生成和清除之间的动态平衡逐渐被打破。在 AD 的病程中，Aβ 蛋白起着重要的作用。首先，Aβ 蛋白自身的清除和降解代谢障碍导致 Aβ 蛋白沉积形成 Aβ 蛋白斑块。AD 患者单核巨噬细胞对 Aβ 蛋白的吞噬清除能力下降，导致 Aβ 无法及时有效清除，产生免疫反应。本文研究发现苯并呋喃衍生物8是一种 Aβ 聚集抑制剂，可降低 Aβ 诱导的细胞毒性，提高 AD 小鼠的学习和记忆能力，并且具有高生物利用度和透血脑屏障能力。图1为其结构式。
图1. 衍生物8的结构式 （图片来源：《J. Med. Chem.》）
将不同浓度的化合物8与 Aβ 单体和 Aβ 聚集体共孵育，槲皮素 (QC) 作为抑制 Aβ 聚集的阳性对照。由图2可以看出化合物8浓度依赖性的抑制 Aβ 单体聚集形成纤维(a)，并且可以降解已形成的 Aβ 聚集体(b)。
图2. (a) 化合物8抑制Aβ的聚集；
(b) 化合物8降解已形成的Aβ聚集体（图片来源：《J. Med. Chem.》）
为了研究化合物8能否保护细胞免受 Aβ 诱导的细胞毒性，本文采用了 MTT 测试法检测 HT22 细胞的细胞活力。由图3(a)可以看出，化合物8在高浓度时可提高已发生 Aβ 聚集的细胞的细胞活力；由图3(b)可以看出，化合物8处理过的细胞，其细胞活力与正常的细胞相当，这说明化合物8对细胞没有毒性。
图3. (a) 化合物8提高Aβ聚集的细胞的细胞活力；
(b) 化合物8对正常细胞没有毒性（图片来源：《J. Med. Chem.》）
进一步证明化合物8可以抑制 Aβ 聚集，将 Aβ 聚集体与化合物8共孵育，通过聚丙烯凝胶电泳进行分析。如图4所示，当开始孵育时，每一个样本都是 Aβ 单体、二聚体、三聚体的混合物。在孵育48小时后，空白对照这些低分子量的 Aβ 全部消失，说明它们已聚集成为更大分子量的聚集体。只有化合物8处理后的样本与阳性对照一样，仍保留低分子量的 Aβ，这说明化合物8抑制了 Aβ 聚集。
图4. 化合物8抑制Aβ聚集（图片来源：《J. Med. Chem.》）
继续验证化合物8降解淀粉样蛋白的活性，在重度痴呆小鼠体内评价其学习和记忆能力。在这种小鼠模型中，Aβ 聚集体直接注射到老鼠的大脑中产生神经毒性。经过被动评价测试和Y迷宫测试，化合物8可以显著改善痴呆小鼠的学习和记忆认知能力。
图5. 化合物8改善痴呆小鼠的学习和认知能力（图片来源：《J. Med. Chem.》）
除此之外，研究者还对化合物8的药代动力学和透血脑屏障能力进行评价。总的来说，化合物8是一个有效的 Aβ 聚集抑制剂，可降解 Aβ 聚集体，细胞毒性小，并且生物利用度高，透血脑屏障能力强，有望成为一种针对 AD 的新的治疗方法。
M君有话说：
目前的主流科学认为，聚集在大脑内部的β淀粉样蛋白是导致阿尔兹海默症的元凶，而在2016年的一项研究中，有科学家提出了另一种完全相反的可能：他们认为，由病毒、细菌和真菌诱导产生的β淀粉样蛋白是大脑感染后的免疫应激反应，β淀粉样蛋白在大脑的细胞组织中是一个「救世主」，而非「杀戮者」。它将入侵大脑的病毒、细菌和真菌包裹，并将有害的病原体聚集成块儿，防止它们感染伤害大脑。以上两种观点究竟孰是孰非，还有待进一步的研究来证明。
参考文献：
[1] Ha HJ, et al. Discovery of an orally bioavailable benzofuran analogue that serves as a β-Amyloid aggregation inhibitor for the potential treatment of Alzheimer’s disease. J. Med. Chem. 2018, 61, 396−402.
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