干货 | Antibody-Drug Conjugate (ADC) 抗体偶联药物知多少

Antibody-Drug Conjugate (ADC) 抗体偶联药物作为一种新型的抗癌药物，从 1959 年第一种抗体偶联药物报道以来，到目前为止，已经有三种 ADC 药物批准上市，60 多种 ADC 药物处于临床阶段。今天，我们请来了小 M 博士给大家讲讲 ADC~

ADC 抗体偶联药物作用机理

ADC 抗体偶联药物是将高特异性的单克隆抗体 (antibody) 与高活性的小分子毒性药物 (payload) 通过连接子 (linker) 连接而成。对于肿瘤治疗具有靶向性高，特异性强，毒副作用小等优点。

ADC 药物进入体内后，抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合 (binding)，肿瘤细胞会将 ADC 分子内吞。之后 ADC 药物会在溶酶体中分解，释放出活性的化药毒物，破坏 DNA 或阻止肿瘤细胞分裂，起到杀死细胞的作用。一个理想的 ADC 抗体偶联药物需要抗原、抗体、毒素分子、连接子四部分的完美结合。

图 1.  ADC 药物作用机理

抗  原

理想的抗原一般具有以下几个特点：1. 抗原应该在肿瘤细胞中具有较高表达水平，且在肿瘤组织中具有较低的异质性，而在正常组织中的表达水平相对较低；2. 抗原从细胞上脱落概率小，以防止在治疗循环中药物不能作用于靶细胞；3. 抗原对应的抗体可以在受体介导的内吞过程中被很好的内源化，并且在此过程中不会被修饰。

抗  体

抗体决定了 ADC 药物的特异性，理想的抗体需要对肿瘤相关抗原具有较高的特异性，并且在体内会保留它们本来的性质，并会激活免疫功能，如抗体依赖性细胞毒作用 (ADCC) 和补体依赖性细胞毒性 (CDC)。早期研究中一般采用鼠源抗体，但由于在人体内存在严重的免疫反应，大大降低了治疗效果。随着抗体工程技术的发展，人源化或全部人类抗体在 ADC 药物中的应用越来越频繁，明显提高了 ADC 药物在体内的效果。

毒素分子

理想的毒素分子一般具有以下几种特点：1. 对肿瘤细胞具有较高的毒性；2.在体内具有较长的半衰期及有限的清除率和免疫原性；3.通过与连接子结合偶联后仍能保持较高的细胞毒性。目前有多种毒素分子已经用于 ADC 药物的合成，如：auristatin 衍生物；maytansinoid；maytansinoids, calicheamicin,duocarmycin, pyrrolobenzodiazepines (PBDs) 及一些传统的毒素分子等。从作用机理上来看，主要分为三类：微管蛋白抑制剂、DNA 小沟抑制剂和其它一些类别。

 表 1 常用毒素分子及作用机制

连 接 子

连接子的设计首先要考虑到稳定性，即在到达预设靶点前不会释放细胞毒性药物分子，而当到达靶位点完成内源化后，能够快速有效释放药物分子。另外需要考虑的一个重要指标即 DAR (drug-antibody ratio)：单位数量的抗体上所能携带的药物分子数量。DAR 过高或过低都会影响 ADC 药物的药效及稳定性，目前研究发现，一般选择 DAR 为 2-4 比较理想。

根据化学性质来分，连接子主要有两种类型：可降解型 (cleavable) 和不可降解型 (noncleavable)。其中可降解型主要有 pH 敏感型 (连接子一般都含有腙键，如 AcBut)；谷胱甘肽敏感型 (连接子中一般含有二硫键，如 SPDB)；蛋白酶敏感型 (多肽类连接子，如 mc-VC-PABC)。

虽然 ADC 药物开发还存在很大挑战，但鉴于其选择性高，毒副作用小等优点，仍具有很大的开发潜力，预计在未来几年里仍然会成为抗癌领域的研究热点。

小M 的小思考:

ADC 在抗肿瘤方面具有如此之多的有优点，我们相信，随着抗体-药物偶联技术的发展及对生物机制的研究，更多新型高效的 ADC 偶联药物将会不断出现，并在肿瘤治疗中扮演重要角色。

相关产品：

ADC Cytotoxin：

Monomethyl auristatin E 

Monomethyl auristatin E (MMAE; SGD-1010) 是海兔毒素 10 的合成衍生物，通过抑制微管蛋白聚合而起到有效的有丝分裂抑制作用。

Camptothecin 

Camptothecin (Campathecin) 是有效的 DNA拓扑异构酶 I 抑制剂，IC₅₀ 值为 679 nM。

Mertansine (DM1) 是一种微管蛋白抑制剂，也是一种抗体可缀合的美登木素生物碱。

ADC Linker：

SPDP

SPDP (SPDP Crosslinker) 是一种谷胱甘肽可切割的连接桥，用于抗体-药物结合物 (ADC)。

MC-Val-Cit-PAB 是可被组织蛋白酶切割的 ADC 连接桥，用于制备抗体-药物偶联物。

Drug-Linker Conjugates for ADC:

SMCC-DM1

SMCC-DM1 (DM1-SMCC) 是由连接桥 SMCC 和 毒性分子 DM1 连接而成的，可用来制备抗体偶联药物。

SuO-Val-Cit-PAB-MMAE

SuO-Val-Cit-PAB-MMAE 是抗体-药物偶联物的一部分。由肽段 SuO-Val-Cit-PAB 和抗有丝分裂剂单甲基阿司他丁 (MMAE，一种 tubulin 抑制剂) 连接而成。

参考文献

[1] Adam C. Parslow, Sagun Parakh, Fook-TheanLee.Antibody–Drug Conjugates for Cancer Therapy.Biomedicines.2016, 4, 14,2-17.

[2] S Congreve, R Faris Elias, G Tidestav, VZafranian.Antibodydrug conjugates (ADC) Current status and mapping of ADC:s in clinical programs.

[3] Nareshkumar Jain & Sean W. Smith & Sanjeevani Ghone& Bruce Tomczuk.Current ADC Linker Chemistry. PharmRes (2015) 32:3526–3540.

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[5] AlainBeck, Liliane Goetsch, Charles Dumontet and Nathalie Corvaïa.Strategiesand challenges for the nextgeneration of antibody–drug conjugates.