细胞焦亡——促炎的细胞程序性死亡方式

在多细胞生物体中，细胞死亡是发育、体内稳态和免疫调节的关键过程，其失调与多种病理相关。继细胞凋亡之后越来越多的细胞程序性死亡 (PCD) 被发现，并且用于各类疾病的研究。今天，我们要说的便是一种促炎症的 PCD——细胞焦亡，为什么说它是促炎症的过程呢？它和其它的 PCD 有什么区别呢？

程序性细胞死亡 (Programmed cell death, PCD) 是多细胞生物中，由基因调控的细胞自杀过程，对多细胞生物的发育、体内稳态和完整性至关重要。PCD 的研究涉及多个领域，如免疫、神经系统发育、癌症、感染等。常见的 PCD 有细胞凋亡 (Apoptosis)、自噬 (Autophagy) 和焦亡 (Pyroptosis)，以及近年发现的铁死亡 (Ferroptosis) 。

图 1. 细胞死亡分类^[2]

细胞焦亡 (Pyroptosis) 是一种促炎症的调节性坏死 (Regulated necrosis) 方式。细胞焦亡通常在细胞内病原体 (Intracellular pathogens) 感染时发生，例如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞被一系列微生物病原体 (如 Salmonella, Francisella, Legionella) 感染后，发生半胱氨酸蛋白酶 Caspase-1 依赖性细胞焦亡。此外，一些损伤相关的分子模式 (DAMPs) 也会引起非巨噬细胞的焦亡。

细胞焦亡机制

细胞焦亡主要有两种分子机制: 经典的 Caspase-1 依赖性和非 Caspase-1 依赖性途径，这两种机制的焦亡都会导致促炎症细胞因子 IL-1β 和 IL-18 释放 (图 2)，扩大局部或全身的炎症。

图 2. 细胞焦亡的机制 (点击查看大图)^[3]

(左) Caspase-1 依赖性细胞焦亡；(右) 非 Caspase-1 依赖性细胞焦亡

在了解细胞焦亡机制之前，我们需要先认识两种重要组分: 炎症小体 & Gasdermin D。

炎症小体 (Inflammasome): 一般是由上游感受器蛋白，即模式识别受体 PRR，和衔接蛋白 ASC 以及下游的 Caspase-1 组成的复合物 (图 3)，其中 PRR 能识别病原体入侵诱导的某些病原相关分子模式 PAMPs 和损伤相关分子模式 DAMPs。PRR 家族包括 Toll-样受体 (TLRs)、NOD-样受体和 AIM2 等成员，经典的炎症小体亚型的感受器包括 NOD-样受体 (NLRP1, NLRP3, NLRC4) 、AIM2 或热蛋白结构域 PYD，在识别 PAMPs 或 DAMPs 后活化 Caspase-1。

图 2. NLRP3 和 NLRC4 炎症小体亚型的单体结构^[10]

LRR: 富含亮氨酸重复序列；NBD: 核苷酸结合和寡聚结构域 ；PYD: 热蛋白结构域；CARD: Caspase 激活和募集域结构域 CARD

Gasdermin D (GSDMD): 焦亡中炎症 Caspase-1/4/5/11 的直接底物。GSDMD (53 kDa) 被 Caspase-1/4/5/11 裂解产生一个能启动焦亡的 N-末端片段 ( GSDMD-NT, 31 kDa) 和一个功能未知的 C-末端片段 (GSDMD-CT, 22 kDa)。GSDMD-NT 与细胞膜内小叶结合，并构成直径 10-33 nM 的孔。GSDMD-NT 也驱动 NLRP3-依赖性 Caspase-1 炎症小体的激活，这可能要求 GSDMD 诱导形成的孔隙并引起钾外排。

Caspase-1 依赖性细胞焦亡 (图 2. 左): 以 NLRP3 途径为例，某些 PAMPs 或 DAMPs 激活炎症小体感受器后，触发 ASC 和 Caspase-1 募集形成大分子复合物，在复合物中 Caspase-1 被激活 。激活的 Caspase-1 直接裂解 GSDMD 和前体细胞因子 pro-IL-1β 和 pro-IL-18，引发焦亡，并促使 IL-1β 和 IL-18 成熟。裂解的 GSDMD-NT 在细胞膜上形成孔，介导细胞质内容物 (Contents) 的释放。炎症小体感受器 NLRC4 与 NLRP3 不同之处在于 NLRC4 直接含有 CARD 结构域，可以直接与 Caspase-1 相互作用 (图 3)。

非 Caspase-1 依赖性细胞焦亡 (图 2. 右): 人细胞中的 Caspase-4 或 Caspase-5 或小鼠细胞中的 Caspase-11 识别细胞溶质中的 LPS，这些炎性  Caspase 直接裂解 GSDMD 并引发焦亡。此外，GSDMD-NT 还能激活 NLRP3 炎症小体及 IL-1β 和 IL-18 的 Caspase-1 依赖性成熟。

除了以上两种主要的细胞焦亡机制外，最近的研究还发现了一种新的焦亡途径: 特定的刺激导致 Caspase-3 的激活 (原本 Caspase-3 是凋亡的底物)，Caspase-3 诱导 Gasdermin E (GSDME) 的裂解为 C-末端片段 (GSDME-CT) 和 N-端片段 (GSDME-NT)。GSDME-NT 也参与了膜孔的形成，导致细胞焦亡。

细胞焦亡与其他常见 PCD 的区别

细胞凋亡 (Apoptosis): Caspases 依赖性的经典 PCD。凋亡细胞受控地分裂成凋亡小体，随后被周围的细胞和吞噬细胞识别和吞噬。在凋亡和焦亡中， Caspases 都发挥了重要的作用，详细见往期: 细胞凋亡 VS 细胞焦亡。

自噬性细胞死亡/自噬 (Autophagy-dependent cell death/Autophagy): 自噬体和自噬溶酶体的分解代谢过程，是细胞应激的重要保护机制，也是维持稳态的高度保守过程。关于自噬详细见往期: Hello~自噬。

铁死亡 (Ferroptosis): 近年来发现的一种铁依赖性的 PCD，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬。详细见往期: 上新 | 铁死亡化合物库。

表 2. 几种 PCD 对比 (点击查看大图)^[13]

细胞焦亡相关疾病

细胞焦亡是机体重要的免疫反应，和感染性疾病、心血管疾病、神经系统相关疾病、肿瘤密切相关。

细胞焦亡与感染: 病原体感染时，焦亡作用作为宿主防御机制，通过消除受损细胞，从而消除病原体，抵御感染，同时引发炎症反应。研究表明，多种细菌感染，包括弗氏志贺菌 (Shigella flexneri) 、沙门氏菌 (Salmonella)、单核细胞增生利斯特菌 (Listeria monocytogenes) 和嗜肺军团菌 (Legionella pneumophila) 都能导致细胞焦亡发生。

细胞焦亡与心血管疾病: 近年来的研究表明，焦亡与动脉粥样硬化、心肌梗死、糖尿病性心肌病、再灌注损伤和心肌炎等心血管疾病的发病机制有关。例如，在早期的动脉粥样化形成中，内皮细胞的焦亡可能促进单核细胞招募进入内膜以及血管炎症；在晚期动脉粥样硬化病变中，巨噬细胞的焦亡可能促使坏死核心的形成和血小板不稳定。还有研究表明，心肌梗死期间心肌细胞的损伤与焦亡有关。

细胞焦亡与神经系统疾病: 焦亡与中枢神经系统疾病如脑血管病、阿尔茨海默病和癫痫有关。例如阿尔茨海默病，其主要病理改变是细胞外神经炎斑块中 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 的沉积干扰神经膜功能，导致钾离子从神经元中流出，激活 NLRP1，引发焦亡。

细胞焦亡与代谢性疾病: NLRP3 炎症小体在焦亡中起着重要作用，而 NLRP3 的激活可能与糖尿病的发生，发展及其相关并发症有关。

细胞焦亡与肿瘤: 近年来有研究发现，焦亡作用可影响肿瘤的增殖、侵袭和转移，并受到一些非编码 RNA 等分子的调控。

缩写:

DAMPs: Danger-associated molecular patterns

PRR: Contain pattern-recognition receptors

ASC: Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD

PAMPs: Pathogen-associated molecular patterns

NLR: Nod-like receptor/Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors,

CARD: N-terminal caspase recruitment domain 

PYD: Pyrin domain

LRR: leucine-rich repeat

NBD: Nucleotide-binding and oligomerization domain

AIM2: absent in melanoma 2

相关产品	作用
细胞焦亡化合物库 Pyroptosis Compound Library	收录了 400+ 种细胞焦亡相关产品，主要靶向焦亡信号通路中主要靶点，可以用于细胞焦亡信号通路及相关疾病的研究
细胞凋亡化合物库  Apoptosis Compound Library	收录了 1000+ 种凋亡相关产品，主要靶向凋亡信号通路种主要靶点，可以用于细胞凋亡信号通路及相关疾病的研究描述
自噬化合物库  Autophagy Compound Library	提供 900+ 种自噬信号通路相关的产品，是研究自噬相关调控及疾病的有用工具
铁死亡化合物库 Ferroptosis Compound Library	收集了 400+ 铁蛋白信号通路相关化合物，具有铁蛋白诱导或抑制活性。是研究铁作用机理的有用工具
CCK-8 试剂盒 Cell Counting Kit-8	基于 WST-8 的广泛应用于细胞活性和细胞毒性检测的快速、高灵敏度试剂盒。
JC-1 试剂盒 JC-1 Mitochondrial Membrane Potential Assay Kit	以 JC-1 为荧光探针，快速灵敏地检测组织、细胞或纯化的线粒体跨膜电势差的试剂盒，可以用于早期的细胞凋亡检测
7-Aminoactinomycin	荧光 DNA 染色剂
Propidium Iodide	用于细胞染色的红色荧光染料
Erastin	铁死亡诱导剂

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除了我们常见的 PCD（凋亡、焦亡、自噬、铁死亡）之外，再列举三个你知道的 PCD。

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参考文献 

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1. Mirosław Godlewski , et al. Programmed Cell Death - Strategy for Maintenance Cellular Organisms Homeostasis. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2016 Dec 20;70(0):1229-1244.

2. Ge Yan, et al. Multiple cell death modalities and their key features (Review). WORLD ACADEMY OF SCIENCES JOURNAL. 2: 39-48, 2020. 3. Si Ming Man, et al. Molecular mechanisms and functions of pyroptosis, inflammatory caspases and inflammasomes in infectious diseases.Immunol Rev. 2017 May;277(1):61-75.4. Jianjin Shi, et al. Pyroptosis: Gasdermin-Mediated Programmed Necrotic Cell Death. Trends Biochem Sci. 2017 Apr;42(4):245-254.5. Douglas R Green. The Coming Decade of Cell Death Research: Five Riddles. Cell. 2019 May 16;177(5):1094-1107.6. Yuan Fang, et al. Pyroptosis: A New Frontier in Cancer. Biomed Pharmacother. 2020 Jan;121:109595.7. Susan L Fink, et al. Apoptosis, Pyroptosis, and Necrosis: Mechanistic Description of Dead and Dying Eukaryotic Cells. Infect Immun. 2005 Apr;73(4):1907-16.Linde Duprez, et al. Major Cell Death Pathways at a Glance. Microbes Infect. 2009 Nov;11(13):1050-62.

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10. Tessa Bergsbaken, et al. Pyroptosis: host cell death and inflammation. Nat Rev Microbiol. 2009 Feb;7(2):99-109.11. Sushmita Jha, et al. Inflammasome-Associated Nucleotide-Binding Domain, Leucine-Rich Repeat Proteins and Inflammatory Diseases. J Immunol. 2009 Dec 15;183(12):7623-9.12. J C Ameisen. On the Origin, Evolution, and Nature of Programmed Cell Death: A Timeline of Four Billion Years. Cell Death Differ. 2002 Apr;9(4):367-93.13. Gladys O Latunde-Dada. Ferroptosis: Role of Lipid Peroxidation, Iron and Ferritinophagy. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2017 Aug;1861(8):1893-1900.

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