忘不了餐厅，忘了一切却忘不了爱丨神经退行性疾病——比癌症更残忍

最近热门综艺节目《忘不了餐厅》中，一位患有阿尔茨海默病的 80 岁老人，自我介绍时兴奋地说起自己的老伴，眉眼之间总是带着藏不住的爱意，却遗忘了爱人已经去世近 20 年，令人瞬间泪目。近年来，老年痴呆症、帕金森病、渐冻人这些神经退行性疾病逐渐走进了大众的视野，这类疾病是怎么发生的？疾病的治疗和药物的研发情况如何？跟小编一起来聊聊吧~

神经退行性疾病

神经退行性疾病是神经元结构或功能逐渐丧失 (包括神经元死亡)，而导致功能障碍的一类疾病，包括帕金森病 (Parkinson’s disease，PD)、阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD)、亨廷顿氏病 (Huntington disease，HD)、肌萎缩侧索硬化症 (Amyotrophic lateral sclerosis，ALS，俗称渐冻人症) 以及脊髓性肌萎缩症 (Spinal muscular atrophy，SMA) 等等。AD 及 PD 主要发生于中、老年，随着人口老龄化，AD  及 PD 的发病日益增多，而 HD 、ALS 及 SMA 等在各个年龄都可能发生。目前，这类疾病病因尚不明确并无法治愈，严重威胁着人类健康的同时也造成了巨大的经济负担。

图 1. 斯蒂芬·威廉·霍金 (霍金 21 岁时不幸被诊断为肌肉萎缩性侧索硬化症)

小编叨叨：神经退行性疾病的发生就像启动了生命的计时器，随着疾病的发展，患者出现各种相应的功能障碍，渐渐失去正常生活的能力，甚至最终走向死亡，残忍又绝望。

图 2. 神经退行性疾病主要类型^[1]

近十年来，神经退行性疾病病变机理的研究有了许多新的发现，这些发现也为寻找相应的新型药物提供了新的思路和作用靶点。

小编叨叨：鉴于神经退行性疾病的发病机理很复杂，我们的小 M 博士特地整理了相关的研究成果，为大家开了个“入门速成班”。

神经退行性疾病发生机理

■ 蛋白错误折叠和聚集

神经退行性疾病有一个共同的病理特征：蛋白质的错误折叠以及异常聚集形成淀粉样 β-折叠丝状结构。但目前我们对蛋白质聚集及神经毒性的确切机制仍知之甚少。

蛋白质聚集可以通过各种细胞事件调节，包括各种不同类型的压力、分子拥挤或局部微环境，如金属离子浓度。此外，不同的翻译后修饰，如磷酸化、泛素化或类泛素化修饰，能改变蛋白质的构象和生物功能，也能影响蛋白质折叠和聚集，从而在神经退行性疾病中发挥关键作用。例如，Tau(一种微管相关蛋白) 被过度磷酸化，会造成神经纤维缠结 (Neurofibrillary tangles，NFT)，导致神经细胞凋亡。

小编速报：近日，瑞典斯科讷大学医院 Oskar Hansson 团队在 JAMA 上发表的论文 “Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau 217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders” 表明，血浆磷酸化 Tau 蛋白 217（P-tau 217）有望作为准确鉴别 AD 的生物标志物。

图 3. 细胞生理条件 (A) 和病理状态 (B) 下的 Tau 蛋白^[5]

■ 神经炎症

神经炎症和神经退行性疾病及脑损伤有密切联系。在神经退行性疾病的发生和发展中，脑内始终存在着以胶质细胞激活为主要特征的炎症反应。

炎症反应是一把双刃剑。

一方面，它诱发或加重神经系统的退行性病变。例如，激活的小胶质细胞可产生和释放细胞因子、炎症趋化因子、NO、活性氧自由基 (ROS) 等，当小胶质细胞过度活化并释放 ROS，NO 和细胞因子，导致神经元的损伤，且会导致神经变性以外的血管损伤。

图 4. 反应性小胶质细胞增生驱动神经毒性^[6]

胶质细胞激活是神经炎症的特征。小胶质细胞和星形胶质细胞是脑内的固有免疫细胞。在正常情况下，小胶质细胞和星形胶质细胞处于不活动状态，维持中枢神经系统正常组织稳态。在脑感染或损伤时，这些细胞被激活，发动免疫反应及组织修复过程，一旦感染或损伤恢复，这些细胞回到静息状态。而在慢性神经退行性疾病的进程中，小胶质细胞和星形胶质细胞频繁被激活。

另一个方面，炎症反应在某些特定情况下也有利于神经系统损伤的修复，例如，分别由调节性 T 细胞和神经元产生的抗炎细胞因子和抗炎神经肽，具有保护神经元抵抗神经炎症的作用，从而减缓神经退行性疾病的进程。

■ 细胞程序性死亡及衰老

多年来，神经退行性疾病相关细胞程序性死亡分子机制都是研究热点之一，即使存在不少争议，但可以确定的是，细胞程序性死亡是某些神经退行性疾病的一个重要特征。程序性细胞死亡不是神经退行性疾病患者神经细胞的主要死亡方式，但它对神经损伤的影响也是不可忽视的。衰老也是一些神经退行性疾病如 AD，PD 的重要影响因素。

小编看报道：2018 年 8 月，哈佛医学院袁钧瑛教授课题组在 Cell 上发表的论文 “TBK1 Suppresses RIPK1-Driven Apoptosis and Inflammation during Development and in Aging ” 揭示了细胞程序性死亡与衰老影响神经退行性疾病的相关机制。

图 5. TBK1 在发育和衰老过程中抑制 RIPK1 驱动的细胞凋亡和炎症^[7]

小编叨叨：虽然目前没有能够治疗神经退行性疾病的药物，但我们还有“守城”之策——神经保护剂，以缓解神经退行性疾病的发展。

神经保护剂

目前研究表明，在神经退行性疾病的治疗中，神经保护剂虽然不能逆转已发生的损伤，但可以防止进一步的神经损伤，具有减缓中枢神经系统的退化作用，延缓疾病的进展。常用的神经保护剂有：

■ 钙离子拮抗剂

由于钙离子在细胞生理、病理中的特殊作用，钙通道阻滞剂能防止神经元内钙超载，减轻细胞肿胀。代表药物如：尼莫地平 (Nimodipine)、尼卡地平 (Nicardipine) 、氟桂嗪 (Flunarizine) 等已广泛用于临床治疗，且作用明显。

■ 谷氨酸拮抗剂

细胞外过量的谷氨酸通过刺激特异性受体兴奋突触后神经元，使钙离子内流，而钙的内流又可激活多种酶类，最终损害细胞。谷氨酸拮抗剂能阻断 NMDA 受体，同时降低钙离子内流，从而保护神经元。这些拮抗剂包括 Cerestat、Selfotel、依利罗地 (Eliprodil) 等 。

■ 谷氨酸释放抑制剂

谷氨酸释放抑制剂 BW-619C89 能阻断钠离子通道，抑制突触前兴奋性氨基酸的释放。动物试验中，缺血前后给药均可有效缩小梗死体积。

■ GABA 受体激动剂

GABA 是脑内主要的抑制性神经递质，它的作用在于对兴奋性氨基酸递质起平衡调节作用。GABA 受体激活后能抑制兴奋性神经毒作用，如 Muscimol、MK-801 等。

■ 自由基清除剂

缺血缺氧导致脑组织发生一系列还原反应，其中脂质产生的氧自由基是再灌注脑损伤的重要因素。Demerle-Pallardy 等报道，应用抗氧化剂 BN80933 取得了良好的实验结果。BN80933 是一种双重氧化抑制剂，可有效地抑制 NOS 和脂质过氧化。另外，超氧化物歧化酶 (SOD)、维生素 E、维生素 C、谷胱甘肽甘露醇等都有抗自由基作用。

■ 细胞膜稳定剂

动物实验和临床证实，胞二磷胆碱 (Citicoline) 可促进神经细胞的磷脂合成，抑制磷脂酶A1、A2 的活性，减少花生四烯酸聚集和乳酸合成恢复 Na⁺-K⁺-ATP 酶活性，从而稳定和保护神经细胞膜。

小编叨叨：到这里，您以为小编会说“这么多种神经保护剂，总有一种适合您的研究”？当然不是。重点 ↓↓↓

虽然临床中已经开发出多种神经保护药物，但目前所使用的神经保护药物存在很多不足。例如，常用的神经保护药物，如脑复康等促进脑代谢药物仅对很少一部分患者起效。此外，一些人工合成的神经生长因子和脑源性神经营养因子很难进入大脑，因此对于神经退行性疾病的治疗效果也并不理想。因此很有必要开发新的神经保护药物。

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总结：

神经退行性疾病的病因尚未明了，目前研究发现的影响疾病发生和发展的机制主要包括：蛋白错误折叠和聚集、神经炎症、细胞程序性死亡及衰老。神经退行性疾病还无法治愈，主要是依赖神经保护剂来减缓中枢神经系统的退化，延缓疾病的发展。因此，新药物的开发和新治疗手段的探索势在必行。

小编叨叨：疾病令人绝望，但科研人从不言弃，相信总有一天，我们会攻克神经退行性疾病这道难题！

参考文献 

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1. World Alzheimer Report 2018.
2. Sweeney, et al. Protein misfolding in neurodegenerative diseases: implications and strategies. Transl Neurodegener. 2017;6: 6.
3. Miquel Vila, et al. Targeting programmed cell death in neurodegenerative diseases. Nat Rev Neurosci. 2003 May;4(5):365-75. 

4. Mohammad Amir Mishan, et al. Pathogenic Tau Protein Species: Promising Therapeutic Targets for Ocular Neurodegenerative Diseases. J Ophthalmic Vis Res. 2019;14(4): 491–505.
5. Michelle L Block, et al. Microglia-mediated neurotoxicity: uncovering the molecular mechanisms. Nat Rev Neurosci. 2007 Jan;8(1):57-69.
6. Sebastian Palmqvist, et al. Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau 217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders. JAMA Neurol. 2017 Sep 1;74(9):1063-1072.
7.Xu et al. TBK1 Suppresses RIPK1-Driven Apoptosis and Inflammation during Development and in Aging. Cell. 2018 Sep 6;174(6):1477-1491.e19.

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