病毒疫苗知多少丨你接种新冠疫苗了么？

新冠肺炎疫情持续蔓延，全球对疫苗翘首以盼！

2020 年 12 月以来，我国开始了对重点人群新型冠状病毒灭活疫苗的接种工作。现阶段，全国各地都平稳而有序地开展了新冠疫苗接种工作，截至 1 月 26 日，我国新冠疫苗已接种 2276.7 万剂次。那么，关于不同种的疫苗你了解多少？

说到疫苗，其种类可谓十分丰富，大类上包括：病毒疫苗 (Virus vaccines)、蛋白疫苗 (Protein-based vaccines)、病毒载体疫苗 (Viral-vector vaccines)、核酸疫苗 (Nucleic-acid vaccines)——它们都是些什么样的疫苗呢？又有怎样的优缺点呢？

我们可以这样简单地理解：疫苗其实就是去除或减弱毒性 (感染繁殖能力) 的病毒。在还未感染时，把它拿给 B 细胞、T 细胞“看”，让获得性免疫系统提前产生对抗它的武器  (记忆细胞)。而这 4 大类疫苗，其实就是四种不同形式的去除了毒性的病毒组分。

病毒疫苗

病毒疫苗是最早应用的疫苗类型，包括减毒疫苗 (Weakened virus) 和灭活疫苗 (Inactivated virus)。通过一些物理化学生物学手段 (包括加热、甲醛、基因改造等) 去减轻 (减毒疫苗) 甚至完全消除病毒 (灭活疫苗) 的毒性，就得到了病毒疫苗。一般灭活疫苗免疫应答较弱，而减活疫苗存在一定的安全隐患。国药集团及科兴中维研发的新冠疫苗就属于灭活疫苗。

减毒疫苗 (Weakened virus)：在获得病毒之后，人工培育使其变异，然后筛选其中毒性较小的毒株，要求接触人体后无反应或是只有轻微的反应，制成疫苗。所以这种减毒疫苗，实际上是“活病毒”，只是毒力较小，只引起免疫反应而不会致病。

灭活疫苗 (Inactivated virus)：在获得病毒之后，通过高温或化学试剂使其失去活性，只保留外部特征，再接种给人体。免疫系统会识别灭活病毒的特征，当再次遇到同种活病毒，就会激活特异性免疫，对病毒进行清除。

图 1. 病毒疫苗^[1]

蛋白疫苗

蛋白疫苗是用病毒的蛋白组分做成疫苗，包括类病毒疫苗 (Virus-like particles, VLP) 和蛋白组分疫苗 (Protein subunits)。类病毒疫苗是去除了核酸组分的病毒空壳，有较强的免疫源性，且不会有致病隐患，缺点是生产较为困难。蛋白组分疫苗，也叫亚单位疫苗，顾名思义就是包含病毒的某个蛋白组分的疫苗，新冠疫苗的研发主要用到的蛋白组分是新冠病毒感染细胞时所必需的 S 蛋白。蛋白组分疫苗无患病风险，但免疫源性较弱，一般需要多次注射，例如需要打三次的乙肝疫苗属于蛋白组分疫苗。Novavax 研发的新冠疫苗也属于蛋白组分疫苗。

病毒载体疫苗

病毒载体疫苗可在一定程度上解决蛋白组分疫苗免疫源性较弱的问题，用基因改造过的“安全”病毒 (如腺病毒) 作为载体，将编码病原微生物关键蛋白的基因插入腺病毒的基因组里，然后在体外大量生产这种“改造”过的腺病毒，再将它作为疫苗接种到人体内。病毒载体疫苗能激起较强的免疫反应，但如果有些人在接种疫苗前就有针对腺病毒的免疫反应，病毒载体疫苗的效果就会大打折扣。牛津疫苗，康希诺与军科院合作生产的疫苗均采用了这种技术。

图 2. 病毒载体疫苗与蛋白疫苗^[1]

核酸疫苗

核酸疫苗不需要复杂的细胞培养体系和表达纯化体系，可在实验室直接合成，因而可以实现快速大规模生产。辉瑞、Moderna 等公司便是看上了核酸疫苗的这些潜力，令人庆幸的是，新开发出的 BNT162b2、mRNA-1273 两株 mRNA 疫苗具有出乎意料的高效率。

(病毒载体疫苗和核酸疫苗都可以看做蛋白组分疫苗的一种延伸，它们是把病毒某段的 DNA、mRNA 导入人体，让病毒蛋白在人体内表达，激发免疫反应。)

图 3. 核酸疫苗^[1]

值得一提的是，免疫佐剂 (Immunologic adjuvant) 的添加可以显著提高灭活疫苗、蛋白组分疫苗等免疫源性较弱的疫苗的有效性。免疫佐剂包括小分子化合物、矿物盐、纳米材料等，可以通过多种机制发挥作用，如铝盐等佐剂可以将抗原滞留在注射位点附近的一小块的区域内，并使之缓慢释放，从而提高抗体的滴度；有一些佐剂本身可以激活固有免疫系统的病原相关分子模式 (PAMP)，如 LPS、CpG，因而可以促进固有免疫细胞分泌各种细胞因子和趋化因子，促进 T 细胞、B 细胞的招募和激活，从而增强抗体的免疫效率。Novavax 新冠疫苗采用的 Matrix-M 可增强潜在的免疫反应^[2]。

最后，尽管辉瑞、Moderna 的 mRNA 疫苗效率惊人，但“mRNA 疫苗技术优于其他三种疫苗技术”这样的结论下的还是不能太早。关于疫苗技术孰优孰劣，可能更多的还是要看每种病毒的情况。举个简单例子，mRNA 疫苗的技术用于预防 AIDs 可能就不会产生很好的效果。已有的 HIV 疫苗研究结果显示只促进 HIV 抗体的产生，即记忆 B 细胞的产生，并不足以激发有效的抗 HIV 效果，更高的效率似乎还需要促进杀伤性 T 细胞 (CTLs) 产生记忆细胞。CTLs 的激活需要抗原提呈细胞提供的主要组织相容性复合体 (MHC) 信号，不能感染抗原提呈细胞的 mRNA 疫苗理论上就无法促进 CTLs 形成记忆细胞。

同时，各种疫苗技术都在不断进步着：病毒载体类疫苗在安全性问题上不断改进；随着包括小分子在内的佐剂类产品的更新，免疫源性较弱的灭活病毒类疫苗和蛋白组分疫苗也逐渐变得更加高效。。。。。。而这每一次的进步，最终都会让全人类获益。

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参考文献

1. Ewen Callaway. The race for coronavirus vaccines: a graphical guide. Nature. 2020 Apr; 580(7805): 576-577.
2. Sunita Awate, et al. Mechanisms of action of adjuvants. Front Immunol. 2013 May 16; 4: 114.

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