肿瘤靶向治疗的新浪潮：ADC
癌症一直以来是严重威胁人们生命健康的重大疾病。由于疗效十分有限，毒副作用和耐药性等问题的产生，传统的放化疗已不能满足巨大的临床需求。靶向治疗作为一种高效且安全的治疗方法，成为抗癌研究的热点。近年来，多款 ADC 药物已经成功获批上市，打开了癌症治疗的新窗口。让我们一起走进抗癌“神药”ADC 的世界，一探究竟
20 世纪初，德国诺贝尔奖得主 Paul Ehrlich 最早提出 ADC 药物的构思。1958 年，Mathe 首次将甲氨蝶呤偶联抗鼠免疫球蛋白治疗白血病，拉开了 ADC 药物的研究序幕。经过科学家们的不懈努力，ADC 药物终于取得突破性进展。特别是在实体瘤上的成功应用，ADC 药物的研发进入了黄金时代。根据 Nature 预测，未来 5 年 ADC 药物的全球市场销售额将会超过 164 亿美元。
值得一提的是，我国自主研发的首个 ADC 药物维迪西妥单抗于 2021 年 6 月 9 日获 NMPA 批准上市。ADC 药物发展简史，以及已被 FDA 批准的部分 ADC 药物的结构图分别如下所示
图 1. ADC 药物的发展史[2]
图 2. ADC 药物的结构[3]
(红色表示细胞毒素，蓝色表示连接子，其余表示抗体部分)
与传统的细胞毒性药物相比，ADC 药物可以增加有效载荷的效力，并降低其毒性。作用机制可参照前文(“魔法子弹”ADC)：ADC 药物结合肿瘤相关抗原；进而通过内吞作用内化进入细胞；ADC 药物在溶酶体中发生裂解；最后有效载荷释放，并发挥药效 (破坏微管或者 DNA)并诱导靶细胞发生调亡[4]。
图 3. ADC 药物的治疗窗[5]
肿瘤靶抗原
理想的靶抗原应该是：1、在肿瘤中高表达，异质性有限，正常组织中低表达；2、尽量减少抗原脱落，以防止抗体在循环中与其结合；3、抗体应通过受体介导的内吞作用很好地被内化，并且在内吞作用期间不应被调节。如图 4 所示，ADC 药物在实体瘤中常见的靶抗原，大部分位于肿瘤细胞中。
图 4. 实体瘤中 ADC 相关的靶抗原[6]
抗体
图 5. 用于 ADC 药物的 IgG 亚型总结[3]
有效载荷
图 6. ADC 药物的有效载荷[7]
图 7. ADC 药物的有效载荷效力[8]
连接子
理想的连接子应在血液循环中十分稳定，以避免小分子毒素提前释放损伤正常的组织或细胞。同时，在肿瘤细胞内需能快速且有效地释放有效载荷。
连接子主要有两种类型：可裂解型 (cleavable) 和不可裂解型 (non-cleavable)。可裂解型的连接子又可以分为：酸可裂解的、可还原的和蛋白酶可裂解的。
图 8. ADC 药物的连接子优缺点[9]
常见的可裂解型连接子有：腙类 (如 NH2-PEG4-hydrazone-DBCO)、二硫化物 (如 PDdEC-NB) 和二肽 (如 Boc-Dap-NE) 等；常见的不可裂解型连接子有：MC 和 SMCC 等。
图 9. ADC 药物的连接子[7]
偶联技术
图 10. DAR 和连接位点对 ADC 药物的影响[3]
达到最佳的疗效和安全性，能产生同质性和稳定性 ADC 药物的连接技术成为研究热点。随着技术的不断更新，位点特异性连接 (site-specific conjugation) 技术可以产生同质的 ADC 药物，进一步增加治疗窗。这些可控的连接策略主要包括：Thiomab 定点偶联、非天然氨基酸定点偶联和各种酶催化的定点偶联等。
ADC 作为一种新型靶向的抗癌药物，拥有巨大的市场前景和发展空间。尽管 ADC 药物在抗肿瘤方面也有毒性风险，但随着工程化抗体的发展、连接子不断的优化、高活性载荷的发掘和偶联技术的不断完善，新型高效低毒的 ADC 药物将会不断涌现，我们相信，ADC 药物在未来 10 年将引领抗肿瘤新药研发。
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相关服务
ADC Cytotoxin |
是一种微管蛋白抑制剂，可以通过连接子偶联到单克隆抗体上，形成抗体偶联药物 (ADC)。 |
是一种肿瘤抗生素，也是有效的细胞毒性试剂，可引起 DNA 双链断裂，抑制 DNA 合成。 |
| ADC Linker |
是一种蛋白酶裂解的连接子，可用于制备 ADC 药物。 |
是一种不可裂解的连接子，可用于合成 ADC 药物。 |
Drug-Linker Conjugates for ADC |
是由连接子 SMCC 和毒性分子 DM1 连接而成的，可用来制备抗体偶联药物 (ADC)。 |
是抗体偶联药物的一部分，由 DNA 小沟结合烷化剂 duocarmycin 和 ADC 连接子 MC-Val-Cit-PAB 连接而成。 |
| Antibody-drug Conjugate (ADC) |
是一种抗体偶联药物 (ADC)，其结合了 HER2 靶向的曲妥珠单抗的抗肿瘤特性以及微管抑制剂 DM1 的细胞毒活性。可用于晚期乳腺癌的研究。 |
是一种抗人表皮生长因子受体 2 (HER2) 抗体-药物偶联物 (ADC)。由人源化抗 HER2 抗体，酶促裂解的肽接头和拓扑异构酶 I 抑制剂组成。可用于 HER2 阳性乳腺癌和胃癌的研究。 |
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参考文献
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1. do Pazo C, Nawaz K, Webster RM, et al. The oncology market for antibody-drug conjugates. Nat Rev Drug Discov. 2021 Aug;20(8):583-584.
2. David E Thurston, Paul J M Jackson, et al. Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates[M]. The Royal Society of Chemistry, 2019.
3. Walsh SJ, Bargh JD, Dannheim FM, Hanby AR, Seki H, Counsell AJ, Ou X, Fowler E, Ashman N, Takada Y, Isidro-Llobet A, Parker JS, Carroll JS, Spring DR. Site-selective modification strategies in antibody-drug conjugates. Chem Soc Rev. 2021 Jan 21;50(2):1305-1353.
4. Chau CH, Steeg PS, Figg WD, et al. Antibody-drug conjugates for cancer. Lancet. 2019 Aug 31;394(10200):793-804.
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