靶向 TGF-β 信号通路

TGFβ 信号通路参与细胞生长、分化、凋亡、运动和侵袭、细胞外基质 (ECM) 产生等。尽管 TGFβs 通常受到动态调节并参与维持组织内环境平衡，但在疾病状态 (包括癌症、纤维化和炎症) 中，TGFβs 通常长期过度表达，并通过调节细胞生长、迁移等来驱动疾病进展。因此，TGFβ 信号通路已成为药物开发的一个热门靶点。

■ TGF-β 信号通路可分为两大类：经典/Smad 依赖和非经典/Smad 独立途径

TGF-β 家族的所有配体最初都是作为前体合成和分泌的，这些前体需要进行加工  (如去除信号肽，蛋白水解等)，产生成熟的二聚体配体。

成熟的二聚体配体通过结合两种细胞表面受体复合物发出信号，即一组特定的 I 型和 II 型受体，如TGF-β II 型受体 (TβRII) 和 TGF-β I 型受体 (TβRI) 异四聚体复合物  (在没有配体的情况下，II 型和 I 型受体作为同型二聚体存在于细胞表面)，从而启动信号级联反应，最终调控靶基因及相关蛋白的表达。

在哺乳动物中，已经鉴定了 5 种 II 型受体和 7 种 I 型受体 (ALK1-7)，并已经发现了 29 个配体。因此，四聚体复合物中的组合相互作用使通路变得复杂，如一种受体组合可结合不同的配体，配体和受体表达的模式通常决定了哪些受体被激活。

图 1. TGF-β 信号通路中的基本成分^[1]

此外，对于某些配体，需要额外的共受体来优化配体结合，促进或抑制信号的传导，如 III 型 TGF-β 受体 (TβR III) 作为共受体，与特定配体结合后，可参与调节信号通路。

■ 经典/Smad 依赖信号途径

经典的信号转导通路的基本框架是高度保守的。TGFβ，激活素 (Activins)、抑制素、Nodal、BMP 等配体在细胞表面结合跨膜受体 I 型和 II 型的复合物，通过组成型活性的 II 型受体激酶诱导 I 型受体中 GS 域 (富含甘氨酸和丝氨酸残基) 的磷酸化，GS 域的磷酸化可以招募受体调控的 SMADs (R-SMADs)。

然后这些 R-SMADs 与常见的 SMAD4 形成复合物。激活的 SMAD 复合物转移到细胞核中，与靶基因启动子区域的位点特异性识别序列结合，直接调节它们正向和负向的转录，包括 DNA 结合辅助因子，如 p300、CBP。 

图 2. 哺乳动物 TGFβ/SMAD 通路中的核心信号^[6]

■ 非经典/Smad 独立途径

细胞中 TGF-β 信号传导的多样性不仅取决于各种配体、受体、SMAD 介质或 SMAD 相互作用蛋白，还取决于 TGF-β 激活其他信号通路的能力。

在非经典途径中，TGFβ 受体复合物通过其他因子传递信号，如 TRAF4 或 TRAF6、TAK1、p38 MAPK、RHO、PI3K-AKT，ERK、JNK 或 NF-KB，间接参与细胞凋亡、上皮-间充质转化、迁移、增殖、分化和基质形成等。

图 3. 非经典 TGFβ 信号传导和与其他信号传导途径的串扰^[1]

■ TGFβ 信号传导与其他通路的串扰

另外，TGFβ 信号传导除了经典与非经典传导途径以外还受其他途径的影响，如WNT、Hippo、Notch、IFN、TNF 和 RAS 途径。

如 Varelas X 等人研究发现，Hippo 通路能够感知细胞密度，并通过调节转录调节因子 YAP/TAZ 的亚细胞定位来控制组织生长。高密度细胞能促进与 TAZ/YAP 相互作用的 Crumbs 复合物的组装，促进 TAZ/YAP 磷酸化和细胞质定位，隔离 SMAD 复合物，从而抑制 TGF-β 信号传导，传递细胞密度信息。

图 4. Crumbs 复合物介导 TAZ/YAP 的细胞溶质隔离和 Smad2/3^[9]

A：Eph4 细胞，通过免疫荧光显微镜检查 PALS1、TAZ 和 ZO-1 的定位；B: 用 siRNA CRB3 或 siRNA PALS1 的 转染 Eph4 细胞。免疫荧光检测 TAZ 和 pS127 YAP 定位和水平；C：用 TGF-β1 后，分析 SMAD2/3、TAZ 和 YAP 定位；D: p-SMAD2 和 SMAD2/3 的免疫印迹。

■ TGF-β 在癌症中的双重作用

TGF-β 在肿瘤发展中具有双重作用，它可以通过调节免疫系统和肿瘤微环境来促进肿瘤细胞的侵袭和转移。

在恶性早期，肿瘤或基质细胞分泌的 TGF-β 通过诱导细胞周期阻滞和促进细胞凋亡发挥抑癌作用。TGF-β 通过调节细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂 p21 和 c-Myc 的表达来抑制细胞周期进程，导致 G1 晚期周期停滞。TGF-β 还可通过上调 BIM、BIK 和 DAPK 等凋亡调节因子来诱导肿瘤细胞凋亡。

图 5. TGF-β/Smad 信号在癌症进展中的双相作用^[16]

此外，TGF-β 还负责调节肿瘤微环境 (TME) 中的基质细胞。小 M 之前在《靶向肿瘤微环境》中提到，TME 由多种类型的基质细胞 (如成纤维细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)、免疫细胞 (如 T/B 细胞) 和细胞外成分 (如细胞外基质 ECM) 组成。TGF-β 由癌症和基质细胞表达，包括癌症相关成纤维细胞 (CAF)。TGF-β 可以通过激活 CAFs、刺激免疫抑制和促进血管生成来维持肿瘤进展。

图 6. TGF-β 信号通路与肿瘤微环境^[16]

■ 靶向 TGF-β 通路

TGF-β 是一种普遍存在的多功能细胞因子，被认为是肿瘤发生发展的核心途径。因此，TGF-β 是一个非常理想的靶标。

TGF-β 信号传导的小分子抑制剂 (SMI)、TGF-β 抗体、反义寡核苷酸 (ASO) 已经在临床前研究中显示出巨大的前景。此外，除了直接靶向 TGF-β 及其受体之外，还有间接控制 TGF-β 信号通路的方法，如靶向 miRNA、lncRNA，靶向去泛素化酶 (DUB)、干扰细胞内蛋白质-蛋白质相互作用。小 M 相信随着技术的日益发展，如 PROTAC 等技术都将为靶向 TGF-β 信号通路提供更多的机会！

图 7. 靶向 TGFβ 信号传导^[1]

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参考文献

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