靶向肿瘤代谢，助力攻克癌症
靶向治疗作为一种高效且安全的治疗方法，成为抗肿瘤研究的热点。近年来，随着人们对肿瘤代谢研究的深入，打开了肿瘤靶向治疗的新视角。
肿瘤代谢的简介
肿瘤代谢的起源在于奥托·沃伯格 (Otto Warburg) 的假设，他也因发现线粒体呼吸链复合物 IV 而获得 1931 年诺贝尔生理学或医学奖
肿瘤具有遗传和组织学异质性，但恶性肿瘤似乎涉及一些途径的共同诱导，以支持合成代谢、分解代谢和氧化还原平衡等核心功能。这些途径的诱导可以通过影响癌细胞的信号通路进行调节。
如下图 1 所示，肿瘤细胞中 mTORC1 异常激活，其诱导合成代谢生长途径，导致核苷酸、蛋白质和脂质合成。p53 等抑癌基因的缺失或 MYC 等癌基因的激活通过调节代谢基因的转录进一步促进合成代谢。当然，代谢途径也可以通过调节活性氧 (ROS)、乙酰化和甲基化来控制信号传导。
图 1. 调节肿瘤代谢的信号通路[7]
肿瘤代谢与肿瘤生长
在肿瘤发生和转移过程中，需要氧化还原的平衡状态。一个典型的氧化还原平衡模型是：当肿瘤发生时，癌细胞的代谢活性增加，导致活性氧产生增加，随后，激活支持癌细胞增殖、存活和代谢适应的信号通路。因此，为了防止活性氧的毒性损伤，肿瘤细胞通过代谢途径增加其抗氧化能力，以协助肿瘤进展。
肿瘤代谢与肿瘤免疫逃逸
肿瘤微环境中，除了营养有限性和酸性条件的变化，另一个特征是含有促进肿瘤进展的不同细胞类型。
如图 2 所示，肿瘤微环境中的不同细胞类型，包括：基质细胞和免疫细胞等，他们具有不同的代谢需求。
图 2. 肿瘤微环境内细胞的代谢串扰[8]
肿瘤代谢与肿瘤转移
肿瘤细胞转移是导致癌症患者死亡的一大原因之一。在过去几年中，肿瘤代谢研究的一个新兴方向是肿瘤转移。总体来说，这方面的研究报道还相对较少。对于该领域来说，破译转移和定植于远端器官的细胞代谢脆弱性至关重要
转移是指将原发性癌细胞传播到远端器官定植的生物学过程，肿瘤代谢的改变与转移的多个步骤密切相关，例如：肿瘤细胞对基底膜的侵袭、细胞迁移到周围的血管系统或淋巴系统；在循环中生存；以及血管系统的外渗和继发肿瘤部位的定植等。
如图 3 所示，代谢产物，例如甲基丙二酸 (MMA)，可以控制肿瘤细胞侵入和迁移到周围循环系统 (即血管内)。代谢途径：例如通过减轻 ferroptosis 的途径，可以促进肿瘤细胞在循环中的存活。此外，血管系统的外渗和继发肿瘤部位的定植也需要改变代谢，使癌细胞适应新的营养环境。
图 3. 代谢调节肿瘤转移的多个步骤[8]
肿瘤代谢的治疗前景
肿瘤代谢可以有效促进肿瘤细胞的增殖、生长、迁移和侵袭等关键的生物学过程。那么，通过抑制肿瘤细胞的代谢途径，可以有效的阻止肿瘤的发生和发展。因此，靶向肿瘤代谢是一个非常有前途的治疗手段
值得注意的是，靶向肿瘤代谢 (特别是转移形成)，可能会导致肿瘤微环境中的基质细胞产生系统性效应。尽管如此，靶向肿瘤微环境 (例如，肿瘤血管系统、免疫抑制细胞和癌细胞等) 的代谢特征也可以实现有益的效果。如图 4 所示，虽然药物可以损害 CD4+T 细胞、上皮细胞和成纤维细胞等，但是同时杀伤转移性癌细胞和免疫抑制性细胞并激活 CD8+T 细胞，从而实现抗肿瘤效果。
图 4. 肿瘤微环境中的靶向代谢[9]
代谢重编程使肿瘤细胞能够产生足够的 ATP 作为能量来源，同时维持氧化还原平衡，并生物合成肿瘤细胞生存、生长和增殖所必需的物质。代谢重编程还有助于肿瘤细胞发生免疫逃逸和转移侵袭。
因此，利用肿瘤细胞和正常细胞之间的代谢差异，靶向肿瘤代谢成为一种有前途的抗癌策略。我们相信，根据肿瘤代谢的新见解，不断提出新的治疗策略，攻克癌症指日可待。
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参考文献
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