热度 “蹭蹭蹭” 的铜死亡,你了解多少?
铜是一种不可或缺的过渡金属,其具有氧化还原特性,在线粒体呼吸、抗氧化防御和生物化合物合成中通过提供或接收电子作为许多酶的辅助因子[1]。
铜也是一种必需的微量营养素,人们主要从食物中获取铜,以维持全身铜稳态 (内脏肉和贝类往往是铜含量最丰富的食物来源,成人每天铜摄入量约为 0.8~2.4 mg)。人体主要通过小肠吸收铜,然后通过血液将铜输送到肝脏,多余的铜被排泄到胆汁中并离开身体[2][3][4]。
图 1. 全身和细胞铜代谢示意图[4]
铜的摄取主要通过小肠进行,小肠上皮细胞通过 CTR1/SLC31A1 摄取铜离子,后经过ATOX1 (铜伴侣抗氧化剂 1) 被输送到上皮的另一侧,并通过ATP7A (ATP 酶铜转运 α) 输出到血液中。铜离子通过与蛋白质结合后在血液中被运输。最终铜离子被运送到肝脏,多余的铜被排泄到胆汁中并离开身体。
但正所谓“万事有度,物极必反”,一旦铜浓度超过了维持稳态的阈值,便会导致一系列细胞代谢功能障碍,最终导致细胞死亡,即铜死亡 (Cuproptosis)[5]。
图 1. 多种细胞死亡模式的对比[3][8][9][10][11]
铜作为细胞信号传导的关键因素,与癌症密切相关,加之铜死亡机制的确立溅起的“科研大水花”,使得铜死亡与癌症的研究愈发火热。
图 2. 铜和癌症信号通路[4]
铜可直接结合或激活 EGFR、PDK1 或 PI3K 以促进肿瘤发生。铜还影响 MAPK 和自噬途径或间接改变 c-Myc 稳定性以影响肿瘤生长。铜离子间接促进 HIFα 或间接抑制 Notch 通路配体 Jagged1 从而促进血管肿瘤迁移。此外,铜还可以调节 PDE3B 或 S6K1,从而调节肿瘤代谢。
此外,铜与肿瘤细胞中的多个信号通路相关,通过结合和激活多个信号通路中的关键分子影响癌症发生 (图 2)。这也加速了用于抗癌治疗的 Cu 配位化合物的开发。
目前已经提出了两种主要策略:1. 使用 Cu 螯合剂来降低 Cu 的生物利用度。2. 使用 Cu 离子载体将 Cu 递送到细胞中以增加细胞内 Cu 水平。
▐ 铜离子载体 (Cu ionophores)铜离子载体是一种可逆地结合铜离子的脂溶性分子,可诱导铜细胞凋亡。如 Elesclomol 、双(缩氨基硫脲)类似物 [Cu II (atsm)和 Cu II (gtsm)] 以及Disulfiram (DSF) 可提高细胞内 Cu 水平并发挥抗癌活性。其中,DSF 和 ES 受到的关注最多。迄今为止,铜离子载体已进行了多项临床试验 (表 1)。
图 3. 针对癌症中铜细胞凋亡的两种潜在治疗策略[4]
a. Cu 离子载体 Elesclomol 被认为会在表达高水平脂化线粒体酶或处于过度活跃呼吸状态的癌细胞中诱导铜凋亡。b. Disulfiram 与 Cu 结合选择性靶向具有高 ALDH 表达的癌细胞。
Cu bis (thiosemicarbazone):对于双 (氨基硫脲) 类似物,Cu II (atsm) 在携带结肠癌肿瘤的仓鼠中具有抗癌活性。Cu II (gtsm) 在体外对前列腺癌细胞发挥肿瘤杀伤作用,并显著降低原位小鼠模型中的前列腺癌负担[3]。
▐ 铜螯合剂 (Cu chelators)
除了铜离子载体,使用螯合剂消耗 Cu 已被证明可以通过抑制多种动物模型的病变血管形成来延迟癌症转移。
对于 Trientine,其可以抑制 IL-8 的表达,在肝细胞癌中表现出抗肿瘤作用。Trientine 还可以降低 CD31 表达并抑制内皮细胞增殖。而 D-penicillamine 则可以抑制 LOX 的活性,从而导致胶原蛋白交联形成受损、VEGF 表达减少,延缓体内胶质母细胞瘤的进展[3]。
此外,铜死亡相关基因与肿瘤微环境之间也具有相关性,铜还可以调节 PD-L1 的表达,这为铜死亡与肿瘤免疫疗法提供了新的思路。
[2] Ge EJ, et al. Connecting copper and cancer: from transition metal signalling to metalloplasia. Nat Rev Cancer. 2022;22(2):102-113.
[3] Chen L, et al. Copper homeostasis and cuproptosis in health and disease. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):378.
[4] Xie J, et al. Cuproptosis: mechanisms and links with cancers. Mol Cancer. 2023;22(1):46. Published 2023 Mar 7.
[5] Cobine PA, et al. Getting out what you put in: Copper in mitochondria and its impacts on human disease. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2021;1868(1):118867.
[6] Halliwell B, et al. Oxygen toxicity, oxygen radicals, transition metals and disease. Biochem J. 1984;219(1):1-14.
[7] Tsvetkov P, et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science. 2022;375(6586):1254-1261.
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[10] Wei X, et al. Role of pyroptosis in inflammation and cancer. Cell Mol Immunol. 2022;19(9):971-992.
[11] Bertheloot D, et al. Necroptosis, pyroptosis and apoptosis: an intricate game of cell death. Cell Mol Immunol. 2021;18(5):1106-1121.