干货分享｜揭秘药物设计：一篇必读指南！

当你发现了某个靶点对疾病的显著作用，亦或有了大致的机制探究，跃跃欲试想要启动以该靶点为治疗的药物发现，并满怀期待准备为科研奉献一生搞定重大突破！嘿嘿，先来做个药物设计？

药物设计，也被称为药物发现，其目标是发现新的活性化合物，这些化合物可以用作治疗不同疾病的药物。科学家们会以疾病靶标和已知药物的分子结构，性质及其相互作用等先验知识为指导， 用理性设计的方法取代随机盲目的大规模筛选模式，有目的地开发新药。各位科研汪们！无论你是青铜或是王者，你对药物发现的初级阶段深感迷茫，亦或是成功分离出目标晶体，但在检测中受到各种阻碍，为无法建立可利用的结合模型而不知所措……

啊这这这这…..不妨试着将目光转向已报道的相关药物?

是的，药物设计的思考方向之一是已上市药物。你的目标靶点是否有过大神的相关研究？目标分子的某个片段是否在上市药物分子中出现过？如何出现的？可能可以解决什么问题？提高活性，优化 ADMET (ADMET 即对药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性进行全面的研究) 相关性质等等？

▐  举个例子！

Stefan Zwirner 团队近期在 Cell 发表突破性研究，其开发出首创的小分子 MKK4 抑制剂 --HRX215[1]。在研究团队进行以 MKK4 为治疗靶点的药物发现过程时，最终发现无法建立可利用的 ATP 结合袋模型，于是对已报道的蛋白激酶抑制剂的脱靶情况进行了文献检索，发现了临床批准的 BRAFV600E 抑制剂 Vemurafenib 的 MKK4 抑制潜力，并在进一步验证的基础上开始了先导化合物优化，最终在产生的一系列 MKK4 抑制候选物中选定了 HRX215。该药物在首次人体 I 期试验中显示出出色的安全性和有效性。

图 1. MKK4 抑制剂 HRX215 的药物研发^[1]。

上市药物都具有良好的生物活性和安全性，参考上市药物分子中的片段将为后续的药物分子设计提供有利的线索。

为了帮您认识和了解它，我们会用一些数据来展现它。首先是关于类药性，类药性有诸如以下定义[2]：

1. 药物中的确切亚结构；

2. 和药物密切相关的亚结构；

3. 和药物密切相关的全分子结构；

4. 和已知药物分子性质相似的分子。

图2. 类药性示意图^[2]。

▐  如何进行类药性评估？

一般情况下，将一维属性相结合能够迅速评估分子库，对药物发现产生了重大影响，比如目前应用最广泛的类药性评价指标 Lipinski 五原则。

 Lipinski 类药五原则的定义：

1. 分子量小于 500；

2. 氢键供体数量不超过 5 个；

3. 氢键受体的数量不超过 10 个；

4. 脂水分布系数小于 5；

5. 可选择键的数量小于 10。

同时基于特定的药物结构片段也是类药性评估的重要方法，2022 年发表在 JMC 上的一篇综述，对不同临床阶段的环系统进行分析，得出 90% 以上的进入临床的药物分子，其中 1 个或 1 个以上的环系统来自已经上市药物分子 (如图 3)。基于此，进一步验证了药物片段是类药性评估的重要指标。

图 3. 不同临床阶段分子环系统分析^[2]。

此外，类药性化合物库的大小和多样性也直接影响到虚拟筛选的结果。Louison Fresnais 等人基于 6 种蛋白，通过虚拟筛选测试不同大小的 DUD-E 数据集对虚筛结果的影响，证实了筛选更大的化合物库可以识别出更有效的活性分子(如图 4)[3]。

图 4. 不同筛选库和蛋白的对接打分排名前 1% 的分子中活性最好的 5 个分子的活性分析 (Potency 6和 9 分别对应 1uM 和 1nMIC₅₀/K_d/K_i)^[3]。

MCE 1M Drug Fragment-Based Diversity Library 来啦！助您筛选的 Hit 离 Lead 更近一步！

MCE 类药多样性化合物库包括 50K 多样性化合物库 (HY-L901)，5K 骨架多样化合物库 (HY-L902)，这些实体库里面的分子均满足 Lipinski 五原则。

MCE 对 2900 余种上市药物分子进行片段化处理以及层层筛选得到药物片段库，再基于药物片段匹配筛选化合物，得到 1M Drug Fragment-Based Diversity Library。图 5 数据表明，每个分子至少有 1 个片段在药物分子中出现，大于 97% 的分子，其中的片段在大于 2 个 FDA 批准的药物分子中出现，以上数据表明 HY-L0113V 化合物库的类药性较强。

图 5.  HY-L0113V 分子按片段出现的药物数分类统计。

1M Drug Fragment-Based Diversity Library 化合物库的分子数有 100 万，BMS 骨架数有 70 万，平均每个骨架有 1~3 个分子，对比其他品牌，我们的骨架多样性更显优势，可以帮您更高效地筛选到活性更好的目标分子。

图 6. HY-L0113V 和其他品牌筛选化合物库的 BMS 骨架数以及分子数对比分析。

那么，1M Drug Fragment-Based Diversity Library 化合物库可以在哪些新药研发场景中应用呢？小 M 在这里跟大家分享一些近期通过化合物库筛选获得的未来可期的药物分子~

▐  应用一

白介素-1 受体相关激酶 4 (IRAK4) 是一种广泛表达的蛋白，在先天性炎症反应中起着关键的作用。拜耳公司对专有的 300 万化合物进行高通量筛选，得到化合物 5，再基于分子对接和优化改造，得到两个进入临床的分子 BAY1830839 和 BAY1830845[4]。

图 7. IRAK4 抑制剂发现流程^[4]。

▐  应用二

溴结构域蛋白 4 (BRD4)是治疗前列腺癌 (PCa) 的新的潜在的治疗靶点。Haiyang Zhong 等人尝试构建了一个含有保守水网络的对接口袋，对含有 1,269,287 个分子的化合物库进行筛选，成功地识别出一个苗头分子 SQ-1，其 IC₅₀ 值为 676 nM，相对于其他报道出的通过虚拟筛选获得的苗头分子，活性大大提升。

图 8. BRD4 抑制剂发现流程^[5]。

今天，小 M 给大家介绍了 MCE 新推出的基于药物片段衍生的化合物库以及这个库可以广泛应用于 AI 药物筛选，虚拟筛选 (VS) 和高通量筛选 (HTS) 等。该化合物库具备类药性，化合物骨架多样性等特性，是发现先导化合物的有力工具。

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50K Diversity Library

由 50,000 种类药化合物组成。本多样性库具备新颖性、类药性，结构多样性等特点，库中化合物可重复供应，是新药研发的有力工具，可以广泛地应用于高通量筛选 (HTS) 和高内涵筛选 (HCS)。

5K Scaffold Library

由 5,000 种类药化合物组成，每种化合物代表一种结构骨架，最大程度保证了库的结构多样性。库中的化合物均经过 MedChem & PAINS filters 筛选，剔除了不合适的化学结构，避免“目标错误”。本库化合物数量少但结构足够多样，是药物筛选的有力工具。

3D Diverse Fragment Library

由 5,196 个非平面片段分子组成（平均 Fsp3 值为 0.58），超过 4,700 个片段至少包含一个手性中心。本库设计的关键元素是 3D 结构、多样性、生物反应性等，有效提高了片段潜在生物活性，为基于片段的药物发现提供了更高的片段命中概率。

[1] Zwirner et al., First-in-class MKK4 inhibitors enhance liver regeneration and prevent liver failure, Cell (2024),https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.023
[2] Shearer J,et al. Rings in Clinical Trials and Drugs: Present and Future. J Med Chem. 2022 Jul 14;65(13):8699-8712. [3] Fresnais L, et al. The impact of compound library size on the performance of scoring functions for structure-based virtual screening. Brief Bioinform. 2021 May 20;22(3):bbaa095. [4] Bothe U, et al. Discovery of IRAK4 Inhibitors BAY1834845 (Zabedosertib) and BAY1830839. J Med Chem. 2024 Jan 25;67(2):1225-1242.