有投必奖 | 大家都用 MCE 产品做了啥? (免疫方向)
2024 年 6 月 MCE 单月收录文章 840 篇，文章影响因子 (IF) 总和高达 5,900+，其中，IF≥20 分的文献共 21 篇 (图 1)。
近期，浙江大学医学院免疫研究所曹雪涛团队在期刊 Signal Transduction and Targeted Therapy (IF=40.8) 上发表了题为 “Eosinophils promote CD8+ T cell memory generation to potentiate anti-bacterial immunity”的研究[1]。
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嗜酸性粒细胞：
• Eosinophils, 是粒细胞 (一类细胞质中包含颗粒体的白细胞) 中含有嗜酸性颗粒的一种。• 细胞毒性效应细胞: (1) 在宿主对蠕虫感染 (可借助抗体和补体黏着在蠕虫上，释放颗粒内所含酶类，损伤虫体) 和 (2) 过敏性疾病的炎症反应 (当嗜碱性粒细胞被激活时，释放催化因子，使嗜酸性粒细胞聚集于该病变局部，进而发挥作用) 中起关键作用。(3) 研究表明，嗜酸性粒细胞可与淋巴细胞等相互作用以调节其在免疫防御中的功能。
• 正常人体中的嗜酸性粒细胞一般占白细胞总数的 0~1%，超过此数则为嗜酸性粒细胞增多症，通常意味着机体功能异常或是疾病。
CD8+ T 细胞：
• 属于 T 细胞的一种，又称细胞毒性 T 细胞，可以杀死癌细胞、受病毒感染的细胞，以及其他受损细胞。• 大多数会表达 T 细胞受体 (T cell receptor，TCR)，此受体可以识别癌细胞和病毒中特定的抗原，胞内抗原会与第一型 MHC 分子(Major histocompatibility complex，组织相容性复合体；一个基因家族，其编码产物--主要组织相容性抗原，是抗原提呈和T细胞活化分子，与免疫应答及免疫调节密切相关) 结合，并被带到细胞表面，以利于 T 细胞辨识。T 细胞一旦透过T细胞受体辨识出特定的抗原，便会摧毁该细胞。
• 急性感染期间，典型的 CD8+ T 细胞反应通常分为三个阶段：扩张、收缩和记忆产生。
• CD8+ 记忆 T 淋巴细胞对于抵抗病毒和胞内寄生菌的再次入侵十分重要，研究表明，CD8+ T 细胞与其他免疫细胞亚群之间的通讯会调节不同群体的记忆性 CD8+ T 细胞的产生。
研究发现：
嗜酸性粒细胞缺乏会损害记忆性 CD8+ T 细胞的生成；
嗜酸性粒细胞缺乏会削弱感染时的 CD8+ T 细胞反应：∆dblGATA-1 小鼠在原发感染后的所有三个阶段均表现出抗原特异性 CD8+ T 细胞反应受损，并且在继发感染后 CD8+ T 细胞回忆反应有缺陷。
嗜酸性粒细胞缺乏会增强 CD8+ T 细胞凋亡并使感染后小鼠的存活率降低。反之，嗜酸性粒细胞衍生的细胞因子如 IL-4，可抑制感染后的抑制 Lm 感染后JNK/Caspase-3 介导的 CD8+ T 细胞凋亡，促进体内记忆性 CD8+ T 细胞生成。
总之，该研究表明，嗜酸性粒细胞通过 IL-4 介导的细胞凋亡抑制在促进细菌感染期间记忆 CD8+ T 细胞的形成中发挥关键作用。其揭示了记忆 CD8+ T 细胞形成的其他机制，并可能促进更有效的疫苗以及基于 T 细胞的抗感染和癌症免疫疗法的开发。
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知识链接：
(1) 代谢调节因子：代谢调节因子是指在生物体内参与调节代谢途径的蛋白质或分子，它们控制着代谢反应的速率和方向，以维持生物体内环境的稳定。
(2) LKB1：LKB1 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，作为细胞代谢的关键调节因子，在多种细胞类型中通过代谢编程来调节免疫细胞的功能。(3) ILC2：ILC2 是先天淋巴细胞的一种，它们在组织中发挥免疫调节作用，特别是在促进2型免疫反应和维持组织稳态方面。(4) PD-1：PD-1，即程序性死亡蛋白 1，是一种主要表达在活化的T细胞和B细胞表面的抑制性受体，它通过与配体结合来调节免疫反应，防止过度激活导致的组织损伤。脂肪组织 2 组先天淋巴样细胞 (ILC2s) 通过维持 2 型免疫和促进脂肪转化来帮助维持代谢稳态。尽管 ILC2 室的损伤有助于肥胖相关的胰岛素抵抗，但其潜在机制尚未阐明。
研究人员发现肥胖小鼠和人类中的 ILC2s 表现出肝激酶 B1 (LKB1) 激活受损。LKB1 基因消融破坏 ILC2 线粒体代谢，抑制 ILC2 反应，导致胰岛素抵抗加剧 (图 3)。从机制上讲，LKB1 缺乏通过激活 NFAT 诱导 PD-1 异常表达，NFAT 通过抑制 Bcl-xL 表达而增强有丝分裂。阻断 PD-1 可恢复小鼠 ILC2s 的正常功能，逆转肥胖诱导的胰岛素抵抗。图 3. LKB1 缺陷通过激活 NFAT 诱导异常的 PD-1 表达，进而抑制 Bcl-xL 表达来增强线粒体自噬；阻断 PD-1 可恢复 ILC2 的正常功能，并逆转肥胖引起的小鼠胰岛素抵抗[2]。
研究发现：
LKB1 信号传导在小鼠和人类的脂肪组织 ILC2 中受损。
LKB1 缺乏症会损害 ILC2 功能并促进肥胖相关的胰岛素抵抗。
LKB1 通过抑制 PD-1 表达来维持 ILC2 线粒体和效应器功能。
靶向 LKB1-PD-1 轴可能是一种很有前途的代谢性疾病治疗方法。
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(1) 植物抗毒素：Phytoalexin，是植物产生的一类次级代谢产物，对抗病原微生物，如真菌、细菌和病毒。
(2) 樱草素• Sakuranetin，樱草素是一种主要的酚类植物抗毒素，在多种植物中发挥抗病作用。• 樱草素能够减少多种质膜蛋白和真菌效应子 PWL2 的内吞作用，并通过这种方式提高水稻的抗病性。
(3) 稻瘟病• Rice blast ，稻瘟病是由真菌 Magnaporthe oryzae 引起的水稻主要病害之一。• 研究表明，含有 R 基因的水稻品系表现出对稻瘟病的抗性，并且这与 sakuranetin 水平的提高有关。
(4) 效应子• 植物病理学中，效应子通常指病原体分泌的蛋白质，能够操纵宿主细胞的生理过程以利于病原体的感染。• sakuranetin 能够减少稻瘟病菌效应子 AvrCO39 的积累，这可能是其提高水稻抗病性的一种机制。植物抗毒素樱花素具有抗稻瘟病的作用。然而，樱花素作用的潜在机制仍然难以捉摸。研究人员发现表达抗性 (R) 基因的水稻品系含有高水平的樱花素，这与质膜 (PM) 蛋白的减弱内吞运输相关。外源性和内源性樱花素减弱各种 PM 蛋白和真菌效应子 PWL2 的内吞作用。此外，在用樱花素处理后，由于稻米 Magnaporthe 摄取到水稻细胞中而导致的无毒蛋白 AvrCO39 的积累减少。网格蛋白介导的内吞 (CME) 的药理学操作表明该途径是樱花素靶向的。
事实上，樱花素对 CME 的衰减足以传达对稻瘟病的抵抗力。研究人员的数据揭示了水稻通过增加樱花素水平和抑制病原体效应子的 CME 来对抗米稻的机制，这与许多主要通过调节转录起作用的R基因的作用不同。图 4. 表现出减毒 CME 的水稻品系对稻瘟病的抗性增强[3]。
研究发现：
该研究发现表达抗性基因的水稻含有较高水平的樱花素含量，减弱了质膜蛋白的胞吞。外源和内源性樱花素抑制了各种质膜蛋白和真菌效应蛋白 PWL2 的胞吞。
用樱花素处理后，稻瘟病菌的无毒蛋白 AvrCO39 在水稻细胞内的积累显著减少，发现樱花素抑制水稻胞吞依赖于网格蛋白介导的胞吞途径 (CME)。
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(1) 铁死亡
• Ferroptosis，是一种新型的细胞死亡方式，与铁代谢紊乱和脂质过氧化有关。
• 研究发现，P21 通过调节 GPX4 蛋白稳定性在 OA 中发挥抗铁死亡作用。(2) 骨关节炎
• Osteoarthritis（OA）是一种常见的关节疾病，特征是软骨退化和关节炎症。
• 研究表明，P21 在 OA 患者的软骨中高表达，并且 P21 的敲除加剧了 OA 小鼠模型的软骨退化。(2) M1 型泛素化
• M1 型泛素化是一种特殊的泛素化形式，涉及在蛋白质的赖氨酸残基上形成泛素链。
• 研究中发现，P21 显著影响了 GPX4 到 LUBAC 的招募，并调节了 GPX4 上 M1 型泛素化的水平。
铁死亡参与骨关节炎 (OA) 的发病机制，而抑制软骨细胞铁死亡对骨关节炎有有益的作用。然而，OA 中铁死亡的分子机制仍有待阐明。据报道，P21 是一种衰老指标，可抑制铁死亡，但 P21 与 OA 中的铁死亡之间的关系尚不清楚。该研究旨在研究 P21 在 OA 软骨细胞中的表达和功能，以及 P21 在软骨细胞铁死亡调控中的参与。图 5. P21 通过调节 GPX4 的稳定性在 OA 中发挥重要的抗铁死亡作用[4]。
研究发现：
P21 在 OA 患者和 DMM 诱导的 OA 小鼠软骨中高表达。
P21 缺乏使软骨细胞对铁死亡敏感，铁死亡与脂质过氧化物的积累有关。
P21 通过调节 GPX4 蛋白稳定性在 OA 中发挥抗铁死亡作用，且该调节与 NRF2 无关。
P21 影响了 GPX4 向 LUBAC 的募集，并调节了 GPX4 上 M1 连接的泛素化水平。
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[1] Zhou, Jun et al. “Eosinophils promote CD8+ T cell memory generation to potentiate anti-bacterial immunity.” Signal transduction and targeted therapy vol. 9,1 43. 28 Feb. 2024.
[2] Sun, Jiping et al. “Metabolic regulator LKB1 controls adipose tissue ILC2 PD-1 expression and mitochondrial homeostasis to prevent insulin resistance.” Immunity vol. 57,6 (2024): 1289-1305.e9.
[3] Jiang, Lihui et al. “Phytoalexin sakuranetin attenuates endocytosis and enhances resistance to rice blast.” Nature communications vol. 15,1 3437. 23 Apr. 2024.
[4] Zheng, Zehang et al. “P21 resists ferroptosis in osteoarthritic chondrocytes by regulating GPX4 protein stability.” Free radical biology & medicine vol. 212 (2024): 336-348.