18期：分子诊断精品系列之一丹纳赫 GeneXpert PCR分析仪
导读：
GeneXpert PCR分析仪是丹纳赫旗下Cepheid公司的主打产品，今天医疗木心就和大家介绍一下Cepheid公司发展史及其产品，让我们先来领略GeneXpert的风采：
图中的机器和蓝色盒子即是GeneXpert及测试盒。
学霸创业
Cepheid, 中文叫赛沛, 是一家全球分子诊断行业的领导企业，致力于临床快速分子诊断产品的研究与生产。
1996年3月Cepheid由Thomas L. Gutshall,Bill McMillan, Dr. Kurt Petersen, Dr. Greg Kovacs, Dr. Allen Northrup和Steven Young等联合创立于加利福尼亚州。六位创始人中有三位博士和一位微生物学家，可谓是一支学霸团队。
以PCR仪为仪器平台的分子诊断技术虽然应用广泛，技术成熟，但也存在局限：操作过程复杂，需要专业操作人员; 易被污染，造成检测结果的“假阳性”。Cepheid成立的初衷就是解决PCR技术的这些痛点。公司在风投的支持下开始运营，其研发是基于劳伦斯利弗莫尔国家实验室的快速PCR技术，并在此基础上进行了重大改进。
三喜临门
归功于学霸团队，Cepheid成立仅四年就在产品，融资和市场布局方面出现突破：2000年5月份发布Smart Cycler，公司第一台DNA扩增和检测系统; 6月成功在纳斯达克首次公开发行; 同年完成在发达国家完成战略布局，在北美与Fisher diagnostics合作，日本，韩国和台湾独代给了日本Takara Shuzo 公司，在西欧的独代则是Eurogentec公司。
SmartCycler系统
崭露头角
2001年的炭疽恐怖袭击事件让Cepheid得到进一步发展的契机。当时Smart Cycler是少数几种可以快速，准确检测生物体DNA的仪器。联邦政府机构利用Cepheid的设备检测炭疽的传播范围，确定可能的来源。Cepheid为此同军火巨头诺斯洛普格拉曼公司合作，在全美的邮政系统安装炭疽检测设备。2001年，Cepheid共销售了370台Smart Cyclers和120万支测试管，其用户包括美国军队，疾控中心和FBI。Cepheid的发展进入了快车道。
炭疽杆菌
2002年，John Bishop 成为Cepheid的CEO，在此之前他担任Vysis的CEO和总裁，在遗传病和生物技术领域有着丰富的管理经验，后来的发展证明John Bishop是一位非常优秀的领导者。
2003年炭疽检测的销售额达到5800万美元的峰值，Cepheid开始将重心重新转移到临床诊断市场。
惊艳亮相
2005年Cepheid终于发布了GeneXpert PCR分析仪和Xpert GBS（B 族链球菌）测试盒。GeneXpert是世界上第一个将样品制备、扩增与检测完全整合的定量PCR仪，使得即使不具备专业技术的人员也可以进行复杂的分子检测。
GeneXpert系统采用独立的i-CORE模块设计，试剂盒将酶、脱氧核糖核苷酸、缓冲液等全部浓缩在一个微珠中，引物、荧光探针、内参照则包含于另一个微珠中。
GeneXpert系列机型
GeneXpert测试盒
GeneXpert的主要优势在于：
集成：将样品制备、扩增、定量检测统一；
全面：可以检验多种环境和人体组织样品；
快捷：可在120分钟内提供准确的实验结果；
灵活：模块化设计，方便温控反应模块与检测系统的任意组合 ；
安全：单独的测试盒增加了设备的安全性，减少污染及环境因素干扰。
GeneXpert测定步骤（以MTB/RIF为例）：
GeneXpert的不足之处在于机器和测试盒的价格昂贵，所以管理层在选择开发测试项目时颇费心思。经过慎重考虑，Cepheid认为在院内感染的快速诊断方面存在机会，据此开发的一系列测试项目获得了成功，随后又将测试项目拓展到传染病、女性健康以及病毒等领域。
目前Gene Xpert已经上市试剂盒产品超过30项，可进行如下检测：
B族链球菌、肠病毒、白血病、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐药性结核分枝杆菌、慢性粒细胞性白血病融合基因、丙肝病毒、乳腺癌、黑色素瘤、炭疽热、瘟疫、野兔病等项目。
翻阅Cepheid的年报发现很有意思的事情，就是他家会把未来几年预计发布的产品和发布时间列出来。医疗木心阅年报众多，极少见到这种情况，分析下来原因有二，一是对自身研发实力的自信，二是Cepheid一直处于亏损状态，此举意在安抚投资人，让他们看到未来的希望。
以下是Cepheid 从2016年到2020年预计发布的测试项目：
MTB大捷
在众多检测项目中，GeneXpert最成功的产品是检测耐药性结核分枝杆菌(Xpert MTB/RIF)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Xpert MRSA)的测试盒，而Xpert MTB/RIF的研发及营销过程尤为值得称道。
缺少快速、准确的诊断方式一直是全球结核病防治的瓶颈，也是导致全球耐药结核蔓延的重要原因之一。在过去100多年里，痰涂片镜检是诊断结核分支杆菌感染的传统检测方法，其局限在于敏感性差，漏检率高达40%，得到测试结果的时间比较长。等检测结果出来，患者需要进行治疗时，患者的结核可能已侵入身体其他器官，因此快速诊断非常重要。
Xpert MTB/RIF测试盒的研发由创新诊断技术基金会委托， Cepheid和新泽西医学与牙科大学共同合作进行，2009年研发完成，并于2010年上市。该测试盒可以同时检测结核分枝杆菌以及利福平耐药性，检测时间小于2 小时。
2009年开始，WHO（世界卫生组织）在南非、印度、阿塞拜疆、秘鲁等国家进行了历时18个月的严格评估。2010年底，WHO认为这种新型快速检测方法对全球结核病诊断和治疗是一个重大突破，希望各国全面投入使用。
考虑到GeneXpert的仪器和Xpert MTB/RIF测试盒价格昂贵，创新诊断技术基金会投入了2590万美元，购买了220台GeneXpert仪器和140万个测试盒，分发到非洲、东欧和亚洲的21个国家。
2011年初，Cepheid发起HBDC（高负担发展中国家）计划，以推广Xpert MTB/RIF测试用于结核病的防治。
2012年与比尔梅琳达基金会，美国总统艾滋病紧急救援计划，美国国家发展署以及全球基金签署了一系列协议，旨在将Xpert MTB/RIF测试盒在高负担国家的单个测试价格降低到9.98美元，为此上述机构共投入1000万美元。
Xpert MTB/RIF测试盒产品可谓Cepheid的经典之作：
产品的开发是由创新诊断技术基金会委托，并和科研机构合作开发，研发经费来自比尔梅琳达基金会与美国国家实验室；
WHO的强大助力。项目研发成功以后，通过WHO的严格评估，进而在全球范围推广。随后WHO对该项目进行了持续跟踪研究，包括对该项目主要针对那些人群，如何更好的推广该测试，如何让更多的公立和私营机构参与进来，得到测试结果如何用药治疗等诸多方面。WHO的支持为Xpert MTB/RIF测试盒建立起强大的竞争壁垒，连罗氏、梅里埃等行业巨头也难以逾越；
Xpert MTB/RIF测试盒价格高昂，但是由于结核病在全球范围内的影响，有上述众多非盈利组织为仪器和测试盒买单，Cepheid真是名利双收。
守正出奇
除了专业的学术推广，Cepheid在市场营销方面也颇有创意，举两个例子：
其一是Cepheid与Paul Jr. Designs合作开发的Cepheid 摩托车，将Cepheid的公司logo、GeneXpert及其测试盒的设计完美的融合在一起，以表现GeneXpert技术的先进和分子诊断的优势。
Cepheid摩托车
看到这辆摩托车，笔者都心动不已，想着有机会搞一辆试一试。
其二是2015年GeneXpert友情出演了美国科幻片天魔异种（Harbinger Down）。影片讲述一群毕业生搭载拖网渔船前往白令海峡追寻被GPS定位的白鲸，在行程中意外打捞起一件前苏联的坠毁于海底的太空残骸后，不料竟唤醒了神秘的未知生物。以下是电影截图：
喜忧参半
目前GeneXpert全球装机量已经超过11000台，在美国医院分子诊断同类型设备的装机量中，Cepheid占比最高，接近25%，超过Roche、BD和生物梅里埃等业界巨头。
过去10年的财务数据：（单位: 百万美元）
从2006年到2015年，Cepheid的营收达到20%的年复合增长率，但是除了2001年盈利300万美元，其余年份全部亏损，并且近几年亏损呈扩大趋势。这主要是由于Cepheid在研发方面大量且持续的投入。截止2015年，Cepheid的累积财务赤字达到了3.42亿美元，并且2015年年报说的很清楚，2016年盈利没指望，以后几年能否盈利看情况……
成立至今20年持续亏损，让笔者不禁想起了被雅培收购的i STAT公司。难怪近两年Cepheid的股价一直上不去，也为后来被收购埋下伏笔。
花落丹纳赫
2016年9月6号，丹纳赫宣布计划以40亿美元收购Cepheid,交易预计将在2016年四季度完成。交易价格每股53美元，相比9月2号Cepheid的股价，溢价高达54%。医疗木心认为，以Cepheid的潜在价值来看，这个价格不算离谱。
丹纳赫集团是一家成立于1969年，以工业仪器及设备为主要业务的跨国公司，2015年销售额205.6亿美元，增长7.4%，在全球仪器公司排名中位列榜首。2004年丹纳赫通过并购丹麦雷度血气业务进入体外诊断行业。2011年斥资68亿美金收购当时年销售额约37亿美金的贝克曼库尔特，业内震惊。丹纳赫比美艾利尔更胜一筹，不但并购犀利，更是整合高手，通过并购整合了二十几家公司，包括Radiometer, Beckman, Gendex，Molecular Devices ，Hemocue和Iris等知名品牌。
通过此次收购，丹纳赫一举完善了在分子诊断和POCT方面的布局，能够与罗氏，雅培，西门子在临床诊断产品线全面竞争。Cepheid借此傍上大款，不必再忍受投资人的质疑，但是自主性会受到限制，并且被收购后，外人再想了解Cepheid的营销数据和运营情况可就难了，正所谓“一入丹门深似海，从此难见赛佳人”。
成功之道
分析Cepheid的GeneXpert的成功之道，可能有以下原因：
鉴于微流控极高的研发门槛，以及微生物检测的复杂性，学霸创业团队是其成功的基石；
以Thomas Gutshall和John Bishop为代表的管理层审时度势，合适的时机做合适的事，是Cepheid成功的保障；
经历了天使投资、风投、纳斯达克，以及最终被产业资本并购，多样化的融资渠道为之腾飞的助力；
二十年如一日在研发上持续大量投入，是其能持续领先业界的关键；
与WHO、NGO、科研机构和其他公司的广泛合作，是Cepheid在研发和营销上快人一步的重要因素。
谨以此文，向Cepheid的六位创始人Thomas L. Gutshall, Bill McMillan, Dr. Kurt Petersen, Dr. GregKovacs, Dr. Allen Northrup和Steven Young致敬！
参考：
Cepheid年报：2001年-2015年
Cepheid官网
WHO官网
作者：医疗木心
微信号：Medwoodheart
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