核真 | 基因编辑婴儿实验：是非真假之辩，科学伦理之争

第一百零八期

记者 | 陈霞 陈必欣 陈丽金 冯茗铭 葛孝 冯雅雯

美编 | 陈必欣

责编 | 陈必欣  汤佩兰

11月26日，人民网一篇名为《世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿在中国诞生》的文章将贺建奎的名字和“基因编辑技术”这一名词引入公众视野，随着该实验内容的不断曝光，争议也接踵而至，针对其中涉及到的基因编辑技术伦理和实验实施过程，核真录记者对以下四点进行了核查。

一、贺建奎实验达到目的了吗？

二、基因编辑技术安全吗？

三、贺建奎项目通过审核过程了吗？

四、该基因编辑实验是否必须？

核查点一：贺建奎实验达到目的了吗？

贺建奎称手术安全，专家认为实验未达目的、风险未知

在贺建奎团队提交中国临床试验注册中心的医学伦理委员会审查申请书中写到，人群调查和实验研究结果表明，CCR5△32缺失的个体对多种病毒感染表现出显著的抵御能力，因此贺建奎研究将采用CRISPR-Cas9技术对胚胎进行编辑，通过胚胎植入前遗传学检测和孕期全方位检测可以获得具有CCR5基因编辑的个体，使婴儿从植入母亲子宫之前就获得了抗击霍乱，天花或艾滋病的能力。

但是，这样的实验目标真的达到了吗？

贺建奎11月26日在YouTube上传的视频“About Lulu and Nana: Twin Girls Born Healthy After Gene Surgery As Single-Cell Embryos”中称，在将还是胚胎的Lulu和Nana移植入其母亲子宫前，实验团队对两个胚胎进行了全基因组测序，结果显示手术安全。而在两个孩子出生后，实验团队再次进行了全基因组测序，结果再次证实基因手术的安全性，除防止HIV感染的基因外，没有改变其他基因。

贺建奎视频称胚胎植入母体前进行检查，证明手术安全

贺建奎视频称胎儿出生后再次检查，再次证实手术安全性

美联社11月26日报道中提到，几位科学家在阅读了贺建奎提供给美联社的材料后认为，根据目前的测试，没有充足的理由认为基因编辑成功了或排除了危险。同时，科学家还从中发现该实验中的基因编辑并不完整，至少有一个婴儿的细胞是由发生了不同变化的细胞拼接而成的。哈佛大学著名基因学家George Church认为，这几乎相当于没有进行编辑。

美联社报道

11月28日第二届人类基因组编辑国际峰会上，贺建奎首次公开“基因编辑婴儿”的数据。根据此数据，其他专家在之后的分析中对基因编辑手术结果表示质疑。

11月28日公众号“知识分子”发布文章中，纽约大学医学院助理教授龙承祖认为，贺建奎并没有达到精准编辑CCR5基因的目的，LuLu和NaNa的基因编辑都各自存在问题。

公众号“知识分子”发布的龙承祖文章内容

那么经过贺建奎基因编辑手术的婴儿是否有免疫HIV的能力呢？龙承祖表示由于“两个婴儿很难说达到了预期的基因编辑效果”，“HIV很可能不能免疫，但是她们都需要承担相关风险”。

据智通财经app整理的贺建奎演讲中文实录显示，贺建奎在峰会上承认，在植入胚胎前发现了有一个婴儿存在潜在脱靶，并且告知了受试夫妇，这对夫妇还是决定植入胚胎。但他也表示，在孩子出生后进行的深度测序中，并没有检测到基因间脱靶问题。

因此，据贺建奎的解释，Lulu和Nana出生特征正常健康，实验成功且安全进行，但相关领域专家则认为实验并没有实现对CCR5基因的精准编辑，导致的后果难以确定。

核查点二：基因编辑技术安全吗？

风险高且难预测

在11月26日贺建奎上传的另一条视频“Why We chose HIV and CCR5 First”中，贺建奎解释“为什么要用基因手术来预防HIV，而不是其他致命疾病，原因有二，第一是安全，第二是实际的世界医疗价值。”

贺建奎在YouTube视频中解释用基因手术预防HIV的两个原因

他认为，“抵御艾滋的基因手术需要尽可能简单，简单到仅仅敲除几个DNA序列。”

贺建奎在YouTube视频中称抵御艾滋的手术应尽可能简单

那么这个“简单到仅仅敲除几个DNA序列”的基因编辑技术是否确如贺建奎所说，是安全的呢？

据维基百科显示，R5型HIV病毒进入并感染宿主细胞的过程主要需要借助CCR5蛋白质，而控制CCR5蛋白质的基因称为CCR5基因。而某些人群的基因组中含有此基因的一个突变型，称为CCR5- Δ32，与普通CCR5基因相比，有一段长为32碱基对的缺失，正是这一突变使得其表达产物无法被HIV病毒识别和结合，因此可对R5型HIV病毒引起的艾滋病免疫。

贺建奎在视频中提到，此次基因编辑手术是在天然变异的起始点准确切断DNA，而这一“切断”是通过CRISPR/Cas9基因编辑技术实现的。

目前，国内外对CRISPR-Cas9技术的安全性仍存有很大的争议。首先，2018年《自然》（Nature）杂志团队发行的期刊《Nature Medicine》上的两篇论文表明，接受CRISPR-Cas9治疗后，患者体内有较大可能性会形成肿瘤、身患癌症。【1】

这两篇论文指出，人体内的p53基因对通过CRISPR-Cas9技术产生的新基因组具有天然的抵抗效果。p53基因又称人体抑癌基因，在人体中就好比是一道免疫系统，专门清除细胞中受损的 DNA从而起到预防肿瘤的作用。正是由于p53基因的存在，我们才能免受大多数肿瘤的侵扰，一旦p53基因功能紊乱，患癌概率就会大大增加。

当研究人员使用CRISPR-Cas9技术来剪切和替换人体细胞中的某些DNA时，p53会自动激活导致受编辑后的细胞“自杀”而亡。这一过程导致CRISPR-Cas9失去了根本的意义，即相当于一次无效的治疗。

论文《CRISPR-Cas9 genome editing induces a p53-mediated DNA namage response》

而一旦选择无p53活性的细胞移植到人体内, 这些细胞就会不断遗传下去，导致患者不具备抵抗肿瘤的能力，更易于患癌。

论文《p53 inhibits CRISPR-Cas9 engineering in human pluripotent stem cells》

其次，基因编辑技术存在脱靶风险，且脱靶的后果难以准确预估。

在《纽约时报》11月28日报道的《编辑婴儿？我们需要了解的还有太多》一文中，斯克里普斯研究所(Scripps Research Translational Institute)的心脏病专家Eric J. Topol介绍，基因编辑的主要风险是错误地对基因组中其他序列进行了编辑，即使这些影响在出生时没有显现出来，也可能在以后的生命中诱发疾病。

他同时提到，根据现阶段的科学研究水平，辨别基因编辑手术可能对其他基因带来的变化仍有难度。“基因组中有60亿个序列可能受到影响，无意的‘脱靶’编辑风险相当大，这种风险需要进行大量仔细审视才能被完全了解并有可能减轻。”

第三，正常CCR5基因的切除也会带来一定的风险。美联社11月26日报道中指出，即使基因编辑成功，没有正常的CCR5基因的人也有可能面临更高的感染如西尼罗河病毒等其他病毒的风险，而死于流感的风险也会增加。

美联社报道

综上，要使用CRISPR-Cas9技术进行贺建奎所说的“准确切断DNA”的实验在多方面都存在风险，CRISPR-Cas9技术本身可能提高患癌几率，“脱靶”风险始终存在且难以预估，CCR5基因的切除可能带来其他健康问题。因此可以判断，贺建奎称该实验的“安全性”并没有可靠依据。

核查点三：贺建奎项目通过审核过程了吗

基因编辑技术风险重重，那么贺建奎的实验究竟是否通过了相关审核呢？

针对项目审核问题，核真录记者就“基因编辑项目是否通过了伦理审核”、“基因编辑项目是否只需通过伦理委员会审查就可开展”以及“该项目申请中国临床试验注册是否通过审核”三个问题进行了核查。

（1） 基因编辑项目开展是否通过了伦理审核？

医院称未开会进行审核，申请书多处存疑

2016年，国家卫计委颁布《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》，其中第七条规定，“从事涉及人的生物医学研究的医疗卫生机构是涉及人的生物医学研究伦理审查工作的管理责任主体，应当设立伦理委员会”。也即所有涉及到人的生物医学研究工作的医疗卫生机构均应设立伦理委员会。

目前在网上流传一份深圳和美妇儿科医院伦理委员会的审查申请书，经查是该项目（正式科学名称为“基因编辑人类胚胎CCR5基因安全性和有效性评估”）在中国临床试验注册中心注册信息中的伦理委员会批件。但对于此申请书真实性，目前存在很大争议。

《南方都市报》11月26日报道，时任该院伦理委员会成员的秦苏骥表示没有印象医院开过这个会议，他的签名也没有在申请书上。据《第一财经》11月26日报道，申请书签名七人中的一人不仅同样表示对此事不知情，未参加会议也未签字。同时还透露，该院伦理委员会是2017年5月8日成立的，但该伦理申请书的日期是2017年3月7日。11月27日上午，院方回应《华夏时报》记者， “我们医院没有参与这个实验”，并质疑该项目伦理审查书上的签名系伪造。

网传深圳和美妇儿科医院医学伦理委员会审查申请书 尾页

深圳市医学伦理专家委员会于11月26日发表回应，启动对该事件涉及伦理问题的调查，核实该研究项目伦理审查书的真实性，截止发稿前，尚未公布调查结果。

在11月28日第二届人类基因组编辑国际峰会（下称“峰会”）上，有观众提问具体的伦理审查过程，但贺建奎没有正面回应。

观众提问及贺建奎相关回答（来源：“医谷微信”转自“学术经纬”公众号）

因此，这份深圳和美妇儿科医院医学伦理委员会审查申请书真伪如今难以判定，贺建奎团队也没有就此对公众的质疑进行公开明确的回应。

（2） 基因编辑项目是否只需通过伦理委员会审查就可开展？

伦理委员会是必需，还需其他机构审查

据《21世纪经济报道》11月27日报道，对于贺建奎基因编辑实验项目是否只需医院的伦理委员会批准即可的问题，北大医学院免疫学系教授王月丹表示这是事实。

北京阜外医院心血管内科主任医师朱俊在其论文《如何在中国开展临床试验(一)——一个临床研究者的经验分享》中提到，无论临床试验种类如何，有一个共同的原则必须遵守，即中国卫生部颁布的《药物临床试验管理规范》（GCP）。GCP中明确规定，“临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施。”

因此，基本可以确定，通过伦理委员会审查的确是所有临床试验开展的必要条件。但实际上，伦理委员会并非唯一对临床试验立项审查负有责任的组织。2014年发布的《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》指出，开展临床研究的医疗卫生机构应当成立临床研究管理委员会和伦理委员会，设立或指定专门部门（称临床研究管理部门）负责临床研究管理。临床研究管理部门应在临床研究管理委员会指导下，负责临床研究的立项审查、实施控制、档案管理等具体管理工作。与伦理委员会相区别的是，临床研究管理委员会主要由专业人员组成，如医疗卫生机构相关负责人、相关职能部门负责人和临床研究专家代表。

为了解国内临床试验项目流程的规定，核真录记者通过搜索查找到三所知名三甲医院在官网上公布的对药物临床试验项目流程规定，分别是北京天坛医院、北京大学肿瘤医院和南方医科大学第三附属医院。三份流程均显示临床试验启动一般需首先通过伦理审查→获得伦理批件→将材料交临床试验机构办公室再次审查→最终签署相关协议或合同后方可启动项目。

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因此，基本可以判断，获得伦理审查委员会的批准是实验得以开展的必要条件，但相应医疗卫生机构的临床研究管理部门也对立项审查负有责任，同时根据不同试验的差异，还可能增加在其他相关方面的审核程序。若深圳和美妇儿科医院确实为贺建奎基因编辑实验的合作方，那么该医院的临床研究管理部门也应对立项管理负有责任。

（3） 该项目申请中国临床试验注册是否通过审核？

曾经补注册，现补注册已被驳回

《澎湃新闻》11月26日报道，贺建奎的基因编辑实验已经在中国临床试验注册中心获得注册号，该平台是世界卫生组织国际临床试验注册中心一级注册机构，将临床试验的设计方案及必要研究信息向公众透明。中国临床试验注册中心官网上的《HIV免疫基因CCR5胚胎基因编辑安全性和有效性评估》一份注册信息显示，该项目补注册于2018年11月8日。

按照2013年世界医学协会联合大会修订通过的医学伦理学宣言《赫尔辛基宣言》规定，任何临床试验必须在纳入第1例受试者之前在公共注册机构注册，注册中心在该说明中也呼吁所有研究者重视临床试验的预注册（即在征募第1例参试者之前进行注册）。

据《南方周末》11月26日报道，贺建奎于2017年5月左右通过白桦林全国联盟向外发布招募信息，2018年11月8日申请注册，原则上不符合临床试验的注册时间规定。但中国临床试验注册中心现在依然接受补注册，也就是在纳入第1例受试者之后进行注册，目的是“帮助那些未知小注册意义的研究者完善其临床试验在伦理程序方面的缺陷”。但凡是申请补注册者，除了研究计划书、知情同意书和伦理委员会批件之外，还需要提供原始数据供注册中心审核和向公众公示，以保证其真实性，方可予以补注册。补注册申请自受理之日起将拥有临时注册号，以避免继续延迟注册，如通过真实性审核，该注册号则成为正式注册号；反之，将被驳回。

核真录记者12月3日查找该注册中心网站发现，该项目于11月30日被注册中心驳回，在注册中心的驳回说明中详细阐释了驳回理由是其“未能在承诺的11月28日践约提供原始数据”，且未回答注册中心对其“关于试验伦理审查、知情同意过程、研究设计、试验实施地、经费来源等方面的两次质询”。

贺建奎的注册申请被中国临床试验注册中心驳回

因此，据注册中心说明，贺建奎团队的临床试验项目项目自11月8日补注册暂时获得注册号后未能提供原始数据供审核，故注册被驳回。目前贺建奎团队的基因编辑项目并未获得临床试验注册号。

核查点四：该基因编辑实验是否必须？

现有医疗手段效果显著，该实验对孩子没有直接益处

贺建奎在上述视频中提到，进行该实验的另一个原因在于其实际医疗价值，并指出“对于少数儿童，早期基因手术可能是治愈遗传性疾病和预防疾病的唯一可行方法。”那么基因编辑是否确实具有治愈艾滋病不可替代的意义呢?

贺建奎YouTube视频

美联社11月26日报道中宾夕法尼亚大学基因编辑专家Kiran Musunuru博士表示，由于现在已经有很多方法预防艾滋病，即使感染也完全可以治疗，而基因编辑带来的医疗风险则是令人担忧的。

 11月27日，中国百余名艾滋病研究专家发表针对“免疫艾滋病基因编辑婴儿”的公开信。其中指出在防止新生儿被艾滋病毒感染方面有多种有效的医学干预手段。其中高效抗病毒药物、安全助产和科学喂养等策略的综合实施，可以有效降低母婴传播机率到1%以下。此外，按目前医学水平艾滋病病毒感染的父亲与怀孕期间健康的母亲可以完全做到生育健康下一代，敲除CCR5基因编辑毫无意义，还很有可能为婴儿和她们未来的生活健康带来不可控的风险。

因此基本可以判断，依照目前艾滋病预防和治疗的手段，患艾滋病的父母想要生育没有艾滋病的孩子是极有可能的。相比之下基因编辑技术则存在较高安全风险。

就贺建奎团队此次实验的病例而言，是否有通过基因编辑技术治愈艾滋病的必要呢？

在该基因编辑实验中，接受实验的婴儿父亲呈HIV阳性，母亲呈HIV阴性，一般来说即便不采用基因编辑也完全可以通过精液洗涤、试管婴儿等方式生育不患艾滋病的孩子。在11月28日的峰会的演讲中贺建奎明确提到，已对志愿者精子进行洗涤。峰会有提问者问到，既然已经做过精液洗涤，本来就能够获得不受感染的胚胎，生成不受感染的婴儿，究竟有什么必要采取基因编辑技术？

对此，贺建奎强调实验“不是为了这个单一病例，而是为了数以百万计可能受HIV感染的孩子”。

贺建奎演讲中文实录（来源：智通首译app）

类似的疑问，哈佛大学著名基因学家George Church在美联社11月26日报道中表示，从此次实验对于胚胎的使用方式中可以看出，研究者的侧重点并不在于预防疾病，而是在于测试编辑技术本身。Kiran Musunuru博士在同篇报道中也强调，实验中的孩子实际几乎没有从这一实验中得到任何有利于预防艾滋病的好处，相反实验将孩子置于所有未知的风险中。

值得一提的是，最初的传播中人民网11月26日报道曾引用美联社该篇报道中George Church的评价，称其说“考虑到HIV对全国公共健康的威胁有扩大的趋势，我认为贺建奎选择了一个非常好的目标基因。”而实际上，原报道中Church予以肯定的是将基因编辑技术应用于艾滋病预防的尝试，Church认同其这一目标具有正当性，但对贺建奎的实验本身则提出了相当多的质疑。在舆论发酵后人民网删除了这篇报道。

Church在美联社报道中表示对用基因编辑技术应用于HIV治疗这一尝试的认可

Church在同篇报道中表示对贺建奎实验有效性的质疑。Church和Musunuru发现该试验并没有完成编辑

Church和Musunuru质疑贺建奎团队将胚胎用于妊娠的决定

总结来看，对于HIV疾病本身，在阻断技术成功率较高、而基因编辑风险较大的当下，基因编辑技术并非预防或治愈HIV最好或唯一的选择。对贺建奎这一实验的参与家庭而言，更不是必须。

综上，贺建奎基因编辑实验受到的批判主要在于：第一，实验内容、申请程序存在不符合学术规范、违背法律之处；第二，实验安全性缺少保证，给被试者带来已知甚至未知的风险；第三，实验本身可能并未达到目的，对于被试者而言实际意义不显著。在这些背后，临床试验监管体系的管理和完善将是进一步探究和解答的问题。

部分参考资料：

1. Haapaniemi,E., Botla, S., Persson, J., Schmierer, B., Taiplae, J. 2018. CRISPR–Cas9 genome editing induces a p53-mediated DNA damage response. Nature Medicine. 24: 927-930

2. Ihry.J.R., Worringer.K.A., et al.. 2018. p53 Inhibits CRISPR–Cas9 Engineering in Human Pluripotent Stem Cells. Nature Medicine. 24: 939-946

本文内容首发于《NJU核真录》

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