FDA肿瘤学卓越中心主任谈FDA监管模式的转变

美国FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur医学博士（图片来源：FDA官网）

2017年5月23日将成为世界医药研发历史中具有重要意义的一天，将被频繁提及。这一天，美国食品药品监督管理局（FDA）加快批准了默沙东公司开发的PD-1药物Pembrolizumab（商品名Keytruda，中文通用名派姆单抗）治疗具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者。这是首例FDA根据肿瘤的特定遗传特征而不是肿瘤在体内的位置进行批准的抗癌药物。

作为抗PD-1药物，派姆单抗阻断程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）通路，先前获批的适应症包括晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、难治性经典霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌，5月23日被FDA批准后成为基于基因特征、不区分肿瘤来源／位置的广谱抗癌药。高度微卫星不稳定性或错配修复缺陷破坏了人体细胞修复DNA的能力，这些异常突变在肿瘤中的分布比较广泛，包括结直肠、子宫内膜、胃肠道、乳腺、前列腺、膀胱、甲状腺等多个部位，因此该药可适用于先前接受过治疗但病情恶化和没有适当的替代治疗选择的实体瘤患者，包括氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康治疗后病情恶化的结肠直肠癌患者。

根据五项非控制的单臂临床试验结果，FDA加速批准了派姆单抗的新适应症。其中一些试验中，入组癌症患者需要具有MSI-H-或dMMR特征，而在其它试验中，一个亚组患者在治疗开始后通过肿瘤样本测试被鉴定为具有MSI-H癌症。

在5项临床试验中，149名患者代表了15种癌症类型。最常见的癌症是结肠直肠癌、子宫内膜癌和其它胃肠癌。据FDA药物评估和研究中心（CDER）血液学和肿瘤学产品办公室代理主任、肿瘤学卓越中心（Oncology Center of Excellence， OCE）主任Richard Pazdur医学博士表示，对该单抗的评估是基于总体反应率和响应持久性。这些研究中接受单抗治疗的149例患者中，39.6％有完全或部分反应。对于78％的患者，反应持续6个月或更长时间。

ASCO Post与Pazdur博士就FDA第一次批准不区分肿瘤来源的疗法的意义进行了探讨，同时讨论了批准更多这类疗法的可能性以及新推出的肿瘤学卓越中心如何加速对治疗癌症的新药、生物制剂和医疗器械的审评。

新方法定义和治疗癌症

FDA药物评估流程的改革对于派姆单抗作为第一款不区分肿瘤位置的药物的获批之间的关系有多大？

这一新适应症的获批代表了FDA对药物审评的模式发生转变。从严格地按照疾病位置定义和批准适应症（如乳腺癌、结肠癌或肺癌）转变为不区分位置而按照基因特征来批准适应症。这改变了我们如何定义癌症，癌症不再仅由其原发地点或病理诊断决定，现在由特定生物标志物的存在来定义。

当我们听说有难治性结肠癌、胆管癌、子宫内膜癌、食道癌和小肠癌的患者对派姆单抗显示有临床意义的响应而且观察到持续时间相当长时，我们与药物研发者联系，积极开展了对新的适应症的研究。当时这些新适应症患者之前接受的治疗方案很大程度上是无效的，或者患者没有其它的选择。

我设身处地地想象，假如我是这些癌症患者中一个，已经尝试了所有的疗法但没有得到好的疗效，我会同意医生对我的肿瘤进行这些生物标志物的测试。如果结果是阳性的，我肯定会想尝试这种药物，虽然并不是所有的患者都对这种治疗有反应，但是那些有反应的患者确实得到明显的益处。

肿瘤位置和治疗反应

肿瘤位置是否仍然影响肿瘤对治疗的响应？

我们比较了入组这些研究的难治性结肠癌患者与其它瘤种患者的响应率，响应率相似。少数患者参加了这些临床试验，围绕响应率的点估计存在重叠的置信区间。我不能声称我们会看到基于肿瘤位置的有差异的响应。

基于肿瘤生物标志物的药物批准

FDA会批准更多基于生物标志物的药物吗？

我们愿意与药物研究者就不区分位置的适应症开展合作，前提是基于强大的科学依据和扎实的临床结果。我们还考虑是否有其它有效的疗法。进入派姆单抗临床试验的患者有很少或根本没有令人满意的其它选择。

如果存在有效治疗的话，则可能需要随机试验来确定新药相比现有疗法的益处。这不是这次批准的情况。新的适应症的获批清楚地注明派姆单抗被加速批准用于实体肿瘤的患者，这些患者的病情在先前治疗后恶化，并且没有令人满意的替代治疗选择方案。

与其它的加速批准不同，我们没有把进行随机研究作为上市后的要求。由于患者数目少以及缺乏合理的标准治疗，这一要求将不可行。换个角度，我们要求收集更多具有MSI-H生物标志物的不同癌症类型的数据。

派姆单抗已被批准用于治疗几种癌症。我们了解该药物的安全性，并且知道它在多种疾病环境中是有效的药物，其中一些随机试验显示了生存优势。

改变如何治疗癌症

一些靶向肿瘤驱动基因缺陷的药物不能普遍起作用。不区分位置的药物的获批将如何改变癌症的治疗方式？

每个临床症状都没有一站式解决方案。 对于针对特定生物标志物的药物，疗效水平和益处有时可能取决于疾病部位。例如，虽然BRAF和MEK抑制剂已经在BRAF突变的黑素瘤和肺癌中显示出活性，但是我们没有看到这些抑制剂作为BRAF突变结肠直肠癌的单一药物的活性。 不区分位置的药物的故事仍在展开，因此，我们不能作出教条性的声明，即这个不区分位置的批准将成为所有生物标志物识别的人群的治疗途径。

我们必须考虑综合考虑支持这一声明和预期的响应率、持久性的科学依据。然后，我们将这些信息放在针对给定患者人群的现有疗法的背景之下。

加快癌症药物审批

肿瘤学卓越中心于今年早些时候推出。中心如何改变癌症药物和医疗产品的批准方式？

OCE希望在一个监管体系下更好地利用FDA的科学家、审评人员的综合技能和在药物、生物制剂、医疗器械方面的专业知识和特长。它有助于整个机构的各个中心和办事处之间的积极交流，包括药物评估和研究中心（CDER），生物制剂评估研究中心（CBER）和器械和放射健康中心（CDRH）。

OCE自己已经启动了几个科学计划，也在和药物、器械进行合作审查，并有更多的会议进行交流，讨论产品。这为临床评估肿瘤疗法提供了一个整合的方案。

OCE的最终目标是加快肿瘤学和血液学疗法和医疗器械的开发，为癌症患者提供更多更好的治疗方案。

参考资料及重要声明：

FDA’s First Site-Agnostic Drug Approval Marks a Paradigm Shift in Regulatory Criteria（作者：Jo Cavallo，发表时间：2017年8月10日）

图片来源：原文、FDA官网，公司官网、等

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