解读近期阿尔兹海默病重磅级研究进展

作者：T.Shen 来源：生物谷

本文中，谷君对近期科学家们在阿尔兹海默病相关领域的研究进行了整理，分享给各位！与各位一同学习近期阿尔兹海默病的研究进展情况。

【1】Neurology：重大发现！睡眠问题或是阿尔兹海默病发病的早期迹象

doi：10.1212/WNL.0000000000004171

最近，一项刊登在国际杂志Neurology上的研究报告中，来自威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin-Madison）的研究人员通过研究发现，相比没有睡眠问题的人而言，睡眠质量较差似乎是后期人们患阿尔兹海默病风险增加的一种标记，文章中，研究人员阐明了睡眠障碍和个体脑脊髓液中指示阿尔兹海默病生物标志物之间的关联。

研究者Barbara B. Bendlin博士表示，此前研究表明睡眠或许会以多种方式影响个体阿尔兹海默病的发生或进展；比如睡眠干扰或缺少睡眠或许都会导致机体大脑中淀粉样斑块的形成，因为在睡眠期间大脑的清理系统才开始发挥作用，本文研究不仅针对淀粉样蛋白进行研究，还在个体脑脊髓液中发现了其它生物标志物。

淀粉样蛋白是一种能够这些形成斑块的特殊蛋白，Tau是一种能够形成蛋白质缠结的蛋白，这些淀粉样斑块和蛋白缠结往往出现在阿尔兹海默病患者的大脑中。这项研究中，研究人员招募了101名平均年龄为63岁的个体，这些研究对象拥有正常的思考和记忆能力，但其或许出于阿尔兹海默病的风险之中，这些参与者要么父母一方有这种疾病要么携带有能够增加阿尔兹海默病患病风险的基因（APOE），随后研究人员调查了参与者的睡眠质量，并对参与者所提供的脑脊液样本进行检测来寻找指示阿尔兹海默病的生物标志物。

【2】Nature子刊：重大发现！科学家首次发现阿尔兹海默病和帕金森疾病的共通之处！

doi：10.1038/nsmb.3433等

阿尔兹海默病和帕金森疾病并不相同，其影响着不同的大脑区域，而且有着不同的遗传和环境风险因子；但从生化水平来讲，这两种看似不同的神经变性疾病却有着相同的一面，近日，一项刊登在国际杂志Nature Structural and Molecular Biology上的研究报告中，来自埃默里大学的科学家通过研究就阐明了这两种疾病的共通之处，相关研究或为后期开发治疗两种神经变性疾病的新型疗法提供希望。

在阿尔兹海默病（AD）和帕金森疾病（PD）中，一种粘性蛋白会在大脑细胞中形成毒性聚集体，在AD中，细胞内部的“惹事鬼”是tau蛋白，其会组装形成神经原纤维缠绕体；而在PD中，罪魁祸首则是α-突触核蛋白，其会形成路易体(Lewy bodies)；在此前研究中，研究者Ye和其同事通过研究鉴别出了名为天冬酰胺内肽酶（asparagine endopeptidase， AEP）的酶类，该酶能够对tau蛋白进行修饰使其更具粘性和毒性，因此，抑制AEP的药物往往在治疗阿尔兹海默病动物模型上能够表现出一定的效益。

这项研究中，研究人员通过研究发现，AEP似乎也能够以修饰tau蛋白的相同方式来对α-突触核蛋白进行修饰；在帕金森疾病种，α-突触核蛋白的行为同AD中的tau蛋白非常相似，因此研究人员就推断，如果AEP能够修饰tau蛋白，那么其是否也会以相同的方式来对α-突触核蛋白进行修饰呢？

【3】Alzheimers Dement：重磅！科学家鉴别出阿尔兹海默病的新型潜在生物标志物

doi： 10.1016/j.jalz.2017.04.009

在一项利用代谢组学进行的大型研究中，来自波士顿大学医学院的研究人员通过研究鉴别出了和痴呆症及阿尔兹海默病（AD）发病风险直接相关的新型循环化合物，相关研究刊登于国际杂志Alzheimer and Dementia上，该研究或为科学家们提供了一种和AD发病相关的新型生物学通路，同时其也能够作为指示疾病风险的生物标志物。

AD是一种最常见的痴呆症，患者主要表现为记忆力退化、身体虚弱及依赖性增加等症状，尽管目前研究人员在AD研究上投入了大量精力，但目前并没有治疗AD的有效疗法或预防性策略；如今该病已经成为影响全球老龄化人群健康的主要公共健康问题了。

利用来自弗兰明汉心脏研究(framingham heart study)的相关研究数据，研究人员通过10年跟踪调查分析了个体血液中邻氨基苯甲酸的水平和其患痴呆症及AD风险之间的关联。最后研究者发现，色氨酸降解过程中就能够首先产生邻氨基苯甲酸，这是一种必要的氨基酸；更有意思的是，相同反应产生的其它化合物或许对于神经元细胞也具有保护或损伤的效应，当然其也能够作为潜在的新型药物靶点。

【4】Science：重大发现！大脑中的免疫细胞或和阿尔兹海默病等神经变性疾病发生直接相关

DOI：10.1126/science.aal3222

近日，刊登在国际著名杂志Science上的一篇研究报告中，来自索尔克遗传实验室等机构的研究人员通过研究首次对组成大脑一线免疫防御机制—小神经胶质细胞的分子标记特性进行了描述，研究人员发现，小神经胶质细胞在多种神经变性疾病和精神疾病的发生上扮演着关键的角色，包括阿尔兹海默病、帕金森疾病、亨廷顿氏症、精神分裂症等。

研究者Rusty Gage表示，小神经胶质细胞是大脑中的一种免疫细胞，但目前我们并不清楚其在人类大脑中所发挥的功能；本文研究不仅将这种细胞同疾病联系了起来，而且对于我们后期理解小神经胶质细胞的生物学机制提供了一定的线索。此前研究人员认为，相比其它大脑细胞而言，和神经性疾病发生相关的基因在小神经胶质细胞中表达的水平较高。过去研究人员发现小神经胶质细胞和一系列人类疾病发生相关，而本文研究中研究人员阐明了这种关联的分子基础。

Christopher Glass教授表示，这些研究清楚地对小神经胶质细胞进行了解析，相关研究结果或能帮助我们确定小神经胶质细胞的有益或病理学功能。与此同时，小神经胶质细胞也是一类巨噬细胞，其能够帮助破坏机体的病原体和外源性的物质，众所周知，这些细胞对周围环境的反应非常灵敏，而且其能够通过释放促炎性或抗炎性信号来对大脑的改变产生反应。当细胞被损伤或处于疾病状态时，小神经胶质细胞就能够“剪断”神经元细胞之间的连接。

【5】Science子刊：重磅！科学家们发现机体免疫系统竟和阿尔兹海默病发生有关

DOI：10.1126/scitranslmed.aaf6295

正如修剪杂草丛生的植物能够促进植物生长一样，在机体大脑发育过程中，对大脑连接进行适当地修饰或许也是一件好事情；那么在后期生活中这种自然过程出错会引发什么样的后果呢？最近，来自布莱根妇女医院的研究人员通过研究对临床前的实验模型进行研究发现，突触的细化或许在神经变性疾病的发生上扮演着关键的角色，相关研究刊登于国际杂志Science Translational Medicine上，这项研究或为后期阐明机体免疫系统和阿尔兹海默病发生之间的关联提供了新的线索。

文章中，研究人员对补体C3分子进行研究，该分子主要参与机体免疫反应的发生，而且在阿尔兹海默病中C3的水平较高；此前研究结果表明，在大脑正常发育期间，C3分子能够帮助修剪脑细胞突触之间的连接，而在阿尔兹海默病早期往往会出现突触缺失的情况，而这和患者机体认知能力下降也存在一定关联。研究人员并不清楚是否阻断这种补体级联反应就能够保护机体免于损伤和神经变性的发生；在这项最新研究中，研究人员检测了阿尔兹海默病小鼠模型机体中C3缺失后所引发的效应，研究者发现，工程化的C3缺失能够保护小鼠免于老化相关的突触和脑细胞缺失，而且小鼠模型机体中炎性标志物的水平也较低。

【6】Brain：超声波结合抗体的组合性疗法或有望根治阿尔兹海默病

DOI：10.1093/brain/awx052

近日，一项刊登在国际杂志Brain上的研究报告中，来自昆士兰大学的研究人员通过研究发现，非侵入性的超声波或可改善靶向作用阿尔兹海默病的治疗性抗体向大脑中的运输；此前研究人员发现，一种非药理学的超声扫描技术能够逆转小鼠阿尔兹海默病的症状，并且恢复其记忆。

本文研究中，研究者发现，仅利用超声波就能够清除毒性的tau蛋白聚集体，而将超声波同抗体疗法结合后就能够更加有效地清除蛋白聚集体，并且降低小鼠阿尔兹海默病的症状，联合疗法的效率明显高于单一疗法的效率。研究者Pankaj Sah教授表示，这项研究得到了州和联邦政府以及Clem Jones基金会的支持，该研究或能帮助我们开发出治疗痴呆症的新型疗法。

研究者指出，超声波疗法也是一种治疗其它疾病的可行疗法，包括帕金森疾病和运动神经元病等；Jurgen Gotz教授表示，这种新型组合性疗法能够有效增加大脑及单一神经元对治疗性抗体的摄入量，而且还能够有效治疗其它脑部疾病。当前研究人员正在进行痴呆症治疗的疫苗接种试验，但问题是仅有0.1%的治疗性抗体能够进入到大脑中，这或许在治疗阿尔兹海默病上花费巨大。

【7】Neuropharmacology：科学家开发出有望治疗阿尔兹海默病的新型药物

doi：10.1016/j.neuropharm.2017.01.011

乙酰胆碱是大脑中重要的一种神经递质，其在控制机体注意力和认知力上扮演着重要的角色，机体的乙酰胆碱系统失衡被认为是诱发阿尔兹海默病和血管性痴呆的原因之一。

近日，一项刊登在国际杂志Neuropharmacology上的题为“Pharmacological properties of SAK3， a novel T-type voltage-gated Ca2+ channel enhancer”的研究报告中，来自日本东北大学的研究人员通过研究发现，一种名为SAK3的药物或许能够有效治疗阿尔兹海默病。

这项研究中，研究人员通过研究发现，T型钙通道增强剂-SAK3能够通过激活记忆分子CaMKII，来刺激大脑中的乙酰胆碱释放并且改善大脑的认知功能；据研究者Fukunaga介绍，SAK3还能够降低小鼠模型机体中β淀粉样蛋白的产生，其或许就能够帮助研究人员开发首个疾病修饰化药物来预防轻度至中度阿尔兹海默病的发生。

【8】Cell Rep：低水平的蛋白SIRT6或会诱发阿尔兹海默病

DOI：10.1016/j.celrep.2017.03.008

日前，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自班古里昂大学（Ben-Gurion University）的研究人员通过研究发现，SIRT6蛋白在阿尔兹海默病患者机体中几乎处于完全缺失的状态，而且其很有可能诱发阿尔兹海默病发病。

人们普遍认为老化是机体DNA损伤积累的结果，尤其是机体无法对损伤的DNA进行完全修复时；据阿尔兹海默症协会数据显示，2017年美国有大约550万阿尔兹海默病患者，其中530万患者年龄都在65岁及以上，其余的20万患者则是年轻的患者，65岁及以上的老年人中有十分之一的个体都患有阿尔兹海莫氏痴呆症。

这项研究中，研究者认为，SIRT6蛋白是DNA损伤修复过程中的关键组分，当研究人员对小鼠模型进行研究后他们发现，高水平的SIRT6能够促进DNA修复，而低水平的该蛋白则会使得DNA损伤不断积累。随后研究者在除了阿尔兹海默病以外的神经变性疾病患者机体中检测了这种假设，结果表明，SIRT6蛋白缺失或许在阿尔兹海默症患者机体中普遍存在。

【9】JAD：冥想和音乐或可逆转阿尔兹海默早期的记忆丢失

DOI：10.3233/JAD-160867

在一项关于出现早期记忆丧失症状病人的研究中，西弗吉尼亚大学Kim Innes博士领导的研究团队发现通过简单的冥想（Kirtan Kriya冥想）或者听音乐对有早期记忆丢失的老人可能有多重好处。

在这项随机试验中，研究人员在12周的时间里让60名主观认知能力下降（SCD：一种可能预示着阿尔兹海默症的临床前症状）的老人每天冥想或者听歌音乐12 min，研究结果最近发表在《Journal of Alzheimer's Disease》上，该研究发现冥想和听音乐的病人在3个月后主观记忆功能和客观认知能力都显著提高，这些功能包括了痴呆临床前期或者早期最可能影响的功能（如注意力、执行能力、信息处理速度、客观记忆功能等）。更重要的是，病人记忆和认知功能方面的改善甚至可以在治疗停止后继续维持3个月。

正如研究人员在该论文中解释的一样，冥想和听音乐的病人在睡眠、心情、压力、生活质量和福利等方面都有显著改善，其中冥想的病人改善更明显。此外，所有的功能改善都能够维持到治疗后3个月。

【10】J Neurosci：阿尔兹海默病领域研究再获突破性发现

doi：10.1523/JNEUROSCI.2110-16.2016

日前，一项刊登在国际杂志Journal of Neuroscience上的研究报告中，来自凯斯西储大学医学院等机构的研究人员通过研究阐明了一种有争议的免疫系统蛋白在阿尔兹海默病发病过程中所扮演的关键角色，研究者发现该蛋白或许在疾病早期和晚期阶段或许有一种相反的效应，这种蛋白还能够加剧且改善阿尔兹海默病的症状。

研究者表示，这种问题蛋白名为TREM2，其是一种在髓系细胞2中表达的一种触发受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2）；TREM2位于大脑免疫细胞表面，能够帮助感知大脑微环境的改变，在阿尔兹海默病发病期间，TREM2会帮助招募免疫细胞对在大脑中形成的毒性“淀粉样”蛋白斑块产生反应，但免疫细胞的突然间内流却会对大脑诱发破坏性的效应，反而会使得疾病愈发严重。

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