恒瑞医药的阿帕替尼被诉专利侵权有风险？我看未必！

编 者 按

昨天，即2017年6月12日，我们转载了唐华东律师的文章《20亿要打水漂？恒瑞医药的阿帕替尼被诉专利侵权有退市风险！》，受到业内朋友们的关注。今天，我们分享赵昊律师的文章《恒瑞医药的阿帕替尼被诉专利侵权有风险？我看未必！》。百花齐放，百家争鸣！热烈欢迎朋友们阅读，参加讨论！

（作者：Gerry Zhao赵昊，君合律师事务所上海分所专利律师，中国执业律师，专利代理人）

今天在朋友圈里关于恒瑞医药的阿帕替尼被诉专利侵权有退市风险的帖子突然火了，有很多朋友转发过来问我怎么看，在这里统一回复下吧。作为曾经恒瑞医药的一员，笔者在这振臂高呼，这个锅我大恒瑞不背！（飘总，我如此忠心，不给个红包；P）

事件概述

这个事件也并非新闻，早在上个月《中国知识产权报》就已经对此进行了报道，引用下报道的内容来概述下情况，更详细内容可以参见http://www.sohu.com/a/140008792_734412。

阿帕替尼是恒瑞医药研发的国家1.1类新药，活性成份是“甲磺酸阿帕替尼片”。恒瑞医药于2011年8月向国家食品药品监督管理总局药品审评中心提出该药品的上市申请， 历时3年多最终于2014年12月获得批准上市。阿帕替尼上市后，迅速为恒瑞医药带来了可观的收益，上市第一年即获得了超过3亿元的销售业绩，成为恒瑞医药旗下众多产品中的“明星”。

然而，为恒瑞医药带来无限风光的阿帕替尼却被诉专利侵权。近日，上海宣创生物科技有限公司（下称宣创生物）以侵犯“烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用”（专利号：ZL201510398190.1）发明专利权为由，将恒瑞医药诉至北京知识产权法院，请求法院判令恒瑞医药立即停止侵权行为，即停止生产、销售阿帕替尼，并赔偿经济损失100万元。

涉案专利被无效可能性很大

涉案专利的优先权日为2014年7月8日，申请日为2015年7月8日，授权日为2016年4月27日，发明名称为“烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用”（专利号：ZL201510398190.1）。涉案专利的著录信息如下所示：

为了初步评估下涉案专利的稳定性，快速阅读了下涉案专利。初看实验数据比较全面，但是仔细一看，这个案子可被攻击的点还真不少（飘总，你不给点律师费；P）。

做过晶体专利的朋友应该了解，SIPO对晶体专利的两大杀手锏：（a）推定新颖性；以及（b）意想不到的技术效果。前者是指在实审阶段，证明要求保护的晶体与现有技术中的晶体不同的举证责任在于申请人，即使现有技术只公开了个制备方法，申请人也要证明制备出的产物与要求保护的晶体不同，否则不具有新颖性；后者是指除非要求保护的晶体与现有技术中的晶体或不定型物质相比产生了意想不到的技术效果，否则不具有创造性。如何克制两大杀手锏，有没有别的绕开途径，笔者会在单独的文章中提及（貌似最近挖的坑有点多，都没怎么填，不过我就是这样的，你倒是来打我呀；P），这里只谈谈涉案专利的新颖性和创造性。

新颖性

在无效阶段证明晶体不具有新颖性是非常困难的，因为这种情况下无效请求人的举证责任非常重，提交的实验证据常常被权利人挑战。但是，显然易创生物不是一个合格的非专利实施实体（“NPE”）（如果真的是NPE的话），不专业恰恰帮了恒瑞的忙。

涉案专利提供了对照试验，比对了涉案专利提供的晶型（“晶型A”）以及恒瑞医药自己专利（ZL200810149651）中的晶型（“在先晶型”），但是自作聪明地加入了稳定性实验时的晶型转化结果（参见下图中的表3）。易创生物这是在自己证明在先晶体必然会转化成晶型A，所以不具备新颖性。更何况恒瑞在先专利里也已经做了在先晶型的RH90%6个月以及室温6个月的稳定性实验，更证明了现有技术中已经存在晶型A了。

此外，涉案专利优先权日是2014年7月8日，申请日为2015年7月8日，而恒瑞医药产品上市的日期为2014年12月，如果能打掉涉案专利的优先权（中国对优先权的要求非常高，很多专利的优先权都不能成立），那么如果涉案专利覆盖上市产品，则该涉案专利就很可能没有新颖性，如果不覆盖，就不侵权。

创造性

首先，涉案专利的实施例1-9公开了多种晶体A的合成方法，特别是实施例1-4中实验条件之简单，使用试剂之随意，让人目瞪口呆。易创生物这是在自己证明晶体A是一种非常容易被制备，并且怎样条件都能制备的晶体？创造性何在？

其次，纵观晶体A和在先晶型的比较数据，溶解性类似（0.1g/18ml vs.0.1g/20ml），化学稳定性相近，唯一的区别在于在先晶型轻度吸湿后转化成晶体A，所以带结晶水的晶体（比如，晶体A）比不带结晶水的晶体（比如，在先晶体）吸湿性质更优异（即，更不易吸湿）就能体现出创造性？Kidding me？

鉴于现在无效程序中对晶体专利的不友好（可以参见卡格列净晶体等案子），涉案专利被无效的概率还是很大的（前提是复审委的尺度对国内专利权人和国外专利权人一致或者基本相当）。

根据SIPO官方数据库的查询结果，恒瑞医药早已于2017年3月28日提起了对涉案专利的无效请求（大恒瑞加油哈！），估计7、8月应该就会有口审了，北京的小伙伴可以去参观。

根据现有的情况，不侵权的可能性比较大

让我们看下涉案专利目前真正的权利要求一（小伙伴们，看侵权的时候要看授权版本不要看公开版本哦）：

从权利要求可以看出，想要落入涉案专利的保护范围，需要满足两个条件（a）在XRPD谱中具有高达29个峰（不仅包括了多个弱峰，还包括了多个高角度的2θ峰）；且（b）含水量在2.5-4.5%之间。

2θ峰

就第一个条件来说，由于实验条件的不同以及杂质干扰等问题（弱峰和高角度2θ峰很容易受到影响），很难（如果不是不可能的话）证明恒瑞医药的上市产品与这些峰一致（即使考虑到±0.2）。更何况鉴定机构需要从片剂中提取出活性成分晶型后，再进行分析，恒瑞医药完全可以争辩在该过程中，晶型发生了改变。

另外，引用医律专利的如下信息来说明下证据情况。

2016年10月27日，宣创生物公证购买了恒瑞医药生产的阿帕替尼，并委托上海医药工业研究院进行晶型分析。2016年11月17日，上海医药工业研究院出具了晶型分析报告。报告显示，上海医药工业研究院通过固态表征手段，得出恒瑞医药生产的阿帕替尼与宣创生物提供的甲磺酸阿帕替尼原料药晶型一致的结论。

但是，仅仅这些信息，远远不足以判断是否存在侵权行为。首先，诉讼双方往往会委托不同的检测机构作出截然不同的鉴定结论，单方的鉴定结论无法说明问题；其次，即使认可易创生物的鉴定结论，这个结论并没有证明恒瑞医药的上市产品落入了涉案专利的保护范围，而是仅仅证明了恒瑞医药的上市产品与易创生物的送检样品属于同一晶型，至于易创生物的送检样品与这个专利的保护范围是何种关系，是否有证据能够证明，还不清楚。因此，基于目前的信息，说恒瑞医药的产品很可能落入了涉案专利的保护范围，还为时过早。

含水量

根据阿帕替尼的说明书，显示活性成分并不含结晶水，而涉案专利显示在含有一个结晶水的晶体的情况下的水份含量为2.5-4.5%。由此推断，如果恒瑞医药制剂时工艺可靠，并且随后储存得当的话，晶体中的水分含量很可能并不落入这个范围内。当然，我没看过恒瑞医药的出厂标准，所以只能猜测下。

其他考虑

恒瑞医药可以考虑调取审查历史，易创生物需要在审查过程争辩涉案专利与恒瑞医药的公开内容不同，因此可以利用说明不侵权。

此外，还可以考虑使用现有技术抗辩、先用权、甚至宣称存在涉案专利所要解决的问题等策略，来主张并不侵犯专利权。

恒瑞医药的专利布局有问题？

作为恒瑞医药曾经的一员，至少根据我的了解，不与跨国公司的in-house专利人员相比，如果只与国内大药厂的in-house专利人员相比，恒瑞医药的专利团队还是很强大的（无论是从人员配备、外部资源还是投入上）。

关于这个案子，因为恒瑞医药并没有布局阿帕替尼的晶型专利，也没有布局剂型专利，就认为恒瑞医药的专利布局出了大纰漏，我觉得这个锅我们大恒瑞也不背。

我们能够理解，对于化学药品，可以从靶点、马库什结构式、化合物具体结构、盐型、晶体、制备方法、质控方法、组合物、新适应症和联用等方面进行专利保护，但是这只是理论上的指导，但是对于每个个案的具体情况，只会存在上述一个或几个方面的保护。

以这个案子为例，从目前的情况来看，阿帕替尼的稳定晶型应该主要就是晶型A，其可能为药物储存过程中自然产生的晶型，由于阿帕替尼的制备方法以及其中一个晶体已经公开了，因此这个晶型A可授权的前景实际上并不好，而且也并不能很有力的保护上市产品。关于处方，一般片剂处方较为简单，除非特别情况，普通片剂的可授权性也比较差，而且恒瑞在先专利中也公开了一些片剂的处方。而且，恒瑞医药对阿帕替尼还是有一些专利布局的，比如ZL200910209164以及ZL201210028034，分别在一定程度上保护了阿帕替尼与其他药物的联用。

笔者认为，恒瑞医药在这个产品上的布局，虽然可能有些需要改进的地方，但是至少没有大的纰漏。至于那些并未显著改进效果的非上市产品晶型，以及其他没有显著疗效优势的给药途径或者制剂，申请的意义有多大，其实是值得商榷的。申请策略并非是教条的越多越好，而是应根据具体的情况、综合各种考量因素，做出的一个综合判断。

至此，笔者认为这场专利侵权诉讼以闹剧收场的可能性很大，如果恒瑞医药再狠心些，可以考虑再反诉一个恶意诉讼，增加对方些压力。考虑到飘总没给律师费，我就没有另行检索现有技术，可能现有技术中还有更多有利的证据，来无效涉案专利。

特别声明：笔者没有获得任何内部资料，不代表当事的任何一方，无责任评述，不做为做空或者做多恒瑞医药的任何凭据。 

如果各位看官感兴趣，可以关注本公众号（赵日天说专利）。如果有疑问或者建议需要沟通，请在本帖下面留言。

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