20亿要打水漂？恒瑞医药的阿帕替尼被诉专利侵权有退市风险！

（作者：唐华东  来源：医律专利）

作者简介：唐华东（Chris Tang），北京金杜律师事务所知识产权诉讼律师，曾为中国专利代理（香港）有限公司专利代理人，国家知识产权局专利审查员，清华大学生物化学与分子生物学博士，中国政法大学民商法学硕士，个人微信号：tang2177809，微信公众号：医律专利。

最近国内医药界的江湖又开始不平静了。

根据《中国知识产权报》的报道，今年5月，上海宣创生物科技有限公司（下称宣创生物）以侵犯“烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用”（专利号：ZL201510398190.1）发明专利权为由，将恒瑞医药诉至北京知识产权法院，请求法院判令恒瑞医药立即停止侵权行为，即停止生产、销售阿帕替尼，并赔偿经济损失100万元。

说到这里，很多吃瓜群众准备散去了。最近这么多专利大战，动辄千万甚至上亿的索赔金额，不知名的小公司告恒瑞医药，才索赔100万，明显没有什么吸引眼球的东西嘛。

医律君大吼一声，老乡别走！千万不要错过可能目睹中国医药专利史上具有里程碑意义的一幕的机会！！

先说说，诉讼中涉及的阿帕替尼是个什么东东。

所谓阿帕替尼，即江苏恒瑞医药股份有限公司（下称恒瑞医药）在国家重大新药创制科技重大专项支持下自主研制的国家1.1类新药“甲磺酸阿帕替尼片”（商品名为艾坦，下称阿帕替尼）的简称，2014年12月获批上升，被认为是我国在肿瘤治疗领域取得的又一重大突破。据了解，阿帕替尼用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗。然而随着阿帕替尼在临床应用的不断探索，其在胃癌之外的肺癌、肝癌等其他癌种上也取得了令人惊喜的治疗效果。

所谓国家1.1类新药是指未在国内外上市销售的药品，每年获批的数量不到10个。

阿帕替尼上市后为恒瑞医药带来了可观的经济效益。2015年上市后第一年就获得了超过3亿元的销售业绩，成为恒瑞医药旗下众多产品中的“明星”。2016年则达到近10亿元。2017年4月，阿帕替尼成功进入人力资源和社会保障部发布的《2017年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录谈判范围》，成为纳入新版医疗保险目录谈判范围的44个品种之一。有分析认为，随着新适应症不断拓宽，阿帕替尼未来有望为恒瑞医药带来超过20亿元的年收入。

这样一个重磅药物，竟然被诉侵权！如果败诉，将面临“停止生产和销售阿帕替尼”，也就意味着退市的风险。而侵权成立的可能性还很大！！宣创生物2015年7月8日提交了名称为“烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用”专利申请，优先权日期为2014年7月8日，并于2016年4月27日获得授权（专利号：ZL201510398190.1）。2016年10月27日，宣创生物公证购买了恒瑞医药生产的阿帕替尼，并委托上海医药工业研究院进行晶型分析。2016年11月17日，上海医药工业研究院出具了晶型分析报告。报告显示，上海医药工业研究院通过固态表征手段，得出恒瑞医药生产的阿帕替尼与宣创生物提供的甲磺酸阿帕替尼原料药晶型一致的结论。

看看涉案专利主要的权利要求：

1.烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，其特征在于，其XRPD图谱在 2θ＝5.34、10.341、14.438、15.841、17.32、18.301、18.68、19.005、19.577、 20.26、21.161、21.859、22.379、23.04、23.5、24.177、24.959、25.881、 26.641、27.18、28.3、28.999、29.501、31.96、32.258、33.999、36.798、 37.38、41.297处具有衍射峰，其中2θ值的误差范围为±0.2。

4.制备如权利要求3所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐投入到有机溶剂中，所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐与所述有机溶剂的配比为1:150-250g/ml，优选地所述配比为1:200g/ml，在室温下摇床震荡，然后过滤、真空干燥，得白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型。

9.如权利要求1至3项任一项所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中的应用。

上海医药工业研究院的晶型分析报告得出恒瑞医药生产的阿帕替尼与宣创生物提供的甲磺酸阿帕替尼原料药晶型一致的结论，意味着阿帕替尼在XRPD图谱上的衍射峰位置与权利要求一致。

看完了是不是感觉，阿帕替尼凶多吉少啊？别先激动，阿帕替尼的麻烦不止这个。

宣创生物共申请了大概42项发明专利，目前已经授权的有4个：

(1) 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用- 201510398190.1;104961676B

(2) 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体及其制备方法和应用 - 201410323393.X;104086484B

(3) 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐D晶型及其制备方法和应用 - 201410322719.7;104072410B

(4) 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型及其制备方法和应用 - 201510398189.9;105017142B

全部是阿帕替尼的不同的晶型专利！另外还有两三个阿帕替尼晶型专利还在审查中。

另外在实质审查过程中，尚未授权的至少还有华东理工常熟研究院有限公司的关于硫酸阿帕替尼的新晶型的3个专利。

看到这里小伙伴真想大喊一声，还有王法吗？恒瑞医药自己的阿帕替尼晶型专利何在？还不前来护驾？

医律君赶紧去检索了一下，发现了一个：

一种阿帕替尼的制备方法，申请号：201610595409.1，申请日：2016-07-26，申请人：江苏恒瑞医药股份有限公司，目前处于实质审查中。本发明涉及一种阿帕替尼的制备方法。具体而言，该方法选用有机溶剂精制析晶获得阿帕替尼。该方法操作简便，成本低，适合于大规模生产。

看了看申请日，医律君摇摇头，默默地关上了浏览器。奇了怪了，阿帕替尼上市这么多年了，恒瑞医药居然就没有申请阿帕替尼的晶型和剂型专利？！

医律君继续检索了阿帕替尼的原始专利：恒瑞医药在2008年申请了一项名为“N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的盐”的专利。

作为一个年销售额3亿的产品，国家1.1类新药，竟然只有1项2008年申请的盐类发明专利（专利号：ZL200810149651.1，以下称651号专利）！而且这个专利还不是最原始的。

根据该专利的记载，申请人南京凯衡科贸有限公司在2002年12月27日申请的，发明名称“具有抑制血管生成活性的六员氨基酰胺类衍生物”，（专利号：ZL02138671.4，以下称671号专利）记载了N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，也就是阿帕替尼最初的活性化合物分子。后来恒瑞医药单独对该化合物的甲磺酸盐申请了一个专利，也就是上面的651号专利，进而开发了目前大卖的阿帕替尼。

Are you kidding me?

医律君进一步检索发现，南京凯衡的671号专利在08年做过一次变更，专利权人变成了南京凯衡科贸有限公司和杭州容立医药科技有限公司。南京凯衡科贸有限公司目前已经注销，其股东另外成立了南京爱德程医药科技有限公司。杭州容立医药科技有限公司目前仍在营业，其企业关系如图：

貌似两家与恒瑞医药并没有关系。但是医律君无法确定南京凯衡科贸有限公司和杭州容立医药科技有限公司与恒瑞医药之间是否有关于阿帕替尼的技术转让或者许可合同。

02年南京凯衡申请的671号专利有如下记载：

9. 根据权利要求1至8项中任意一项的化合物所制备一种药学上可以接受的盐，所说的药学上可以接受的盐是与盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸或磷酸；琥珀酸，马来酸，醋酸，富马酸，柠檬酸，枸橼酸，酒石酸，苯甲酸，苯磺酸，甲磺酸或萘磺酸形成的盐。

08年恒瑞医药申请的651号专利授权权利要求1如下：

1. N‑[4‑(1‑氰基环戊基)苯基]‑2‑(4‑吡啶甲基)氨基‑3‑吡啶甲酰胺的甲磺酸盐或盐酸盐。

看到这里，医律君又纳闷了，在先的671号专利实际采用马库什权利要求的形式保护了涵盖在后651号专利的通式化合物。在后专利得以授权的理由似乎是基于选择发明。但是，实审授权并不意味着在无效程序中也能够站住脚。况且，即使恒瑞的在后申请授权了，也不表示恒瑞的阿帕替尼不落入在先的671号专利的保护范围啊。于是医律君又查了一下国家知识产权局专利复审委员会的网站，发现恒瑞医药申请的651号专利并没有被提起无效的记录。

仔细品品，这个国家重大新药创制科技重大专项支持下自主研制的国家1.1类新药阿帕替尼的自主知识产权背景有点尴尬啊。

暂时小结一下阿帕替尼目前面临的知识产权风险：

1、被诉侵权，可能侵犯晶型专利“烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用”（专利号：ZL201510398190.1）的专利权；

2、可能侵犯“具有抑制血管生成活性的六员氨基酰胺类衍生物”，（专利号：ZL02138671.4）的专利权，但是尚无公开的诉讼信息；

3、自身专利“N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的盐”（专利号：ZL200810149651.1）有被无效风险。

4、大量晶型专利被其他公司或机构申请，后续改进受制。

到这里，似乎故事该告一段落了。然而，并没有！

如果仅仅如此，也就是一个国内医药企业专利布局瑕疵，被对手告侵权的普通专利诉讼。

医律君又研究了一下这次诉讼的原告，上海宣创生物科技有限公司。根据公开信息，该公司成立于2013年12月16日，短短三年的时间共申请了大概42件发明专利，授权4件，全部是晶型专利，涉及阿帕替尼的有7个，其他都是涉及各种已知化学药物的不同晶型。

根据工商注册信息，宣创生物从事生物、化工技术、产品检测技术、机械设备技术领域内的技术开发、技术转让、技术咨询、技术服务，化工原料（除危险化学品、监控化学品、烟花爆竹、民用爆炸物品、易制毒化学品）、分析检测仪器、机械设备的销售。

医律君并没有查到宣创生物有关的任何招投标、生产、销售和人员招聘信息。当然，没有查到不代表一定是没有的。

但是，基于现有的信息，足以使医律君做出大胆的推测：上海宣创生物科技有限公司很可能是一家拥有专利，但是并不用专利来提供服务或者生产产品，而是利用专利诉讼赚取巨额利润的公司，也就是业内传说已久的非专利实施实体（NPE）！江湖诨号又叫专利海盗(Patent Pirate)、专利妖怪(Patent Troll)。

宣创生物的盈利模式可能是这样的：

选择目标药物，例如阿帕替尼等市场前景好的药物——分析其专利申请情况——发现漏洞——针对性申请专利（目前是以晶型专利为主，从申请中的晶型专利可以看出，其实验周期均比较短，并且对材料要求不高，利于快速获得申请所需的实验数据）——获得授权——提起侵权诉讼。

这只是NPE的玩法之一。

如果这个推测成立，这将是国内医药界NPE专利诉讼第一案！被诉对象恒瑞医药也是目前医药企业市值老大，这个不太光彩但却很有意义的一个案子却也配得上恒瑞的江湖地位。目前宣创生物已经授权的4件专利都是涉及恒瑞医药的阿帕替尼的，其他专利授权之后，可能有别的“猎物”要中招了。

看到这里，吃瓜小伙伴们大概会感觉值回票价了。

医律君买一送一，再预测一下此案可能走向：

1、恒瑞医药对宣创生物的专利提起无效，无效成功，则虚惊一场，但是无效中的证据和对现有技术的认定很可能会成为宣创生物或其他潜在竞争对手去无效恒瑞的651号专利的呈堂证供。

2、恒瑞医药对宣创生物的专利提起无效，无效失败，恒瑞陷入侵权泥潭，花钱消灾。

3、非法律因素参与，此案不了了之。

坦率地说，医律君希望此案能在法律框架内有一个公正明确的结果。希望此案能够引起国内医药界人士对专利保护的充分重视，促进行业健康发展。在国家食药监总局推进药品医疗器械审评制度改革创新，以及在国家食药监总局和国家知识产权局就专利链接制度努力协调与国际接轨的大背景下，尽快提高国内药企专利保护意识和水平，良性地参与国际国内竞争，是IP人士们义不容辞的责任。

预知后事如何，医律君与小伙伴们拭目以待。

（声明：本文为转载文章，旨在分享信息，供朋友们参考。内容不代表药时代的观点）

联系我们：[e-mail]