雨里：老年痴呆和肿瘤领域的理论之争
撰文 | 雨里
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2016年11 月27日周末
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今年的感恩节,医药研发领域挺不顺心的。人们期待的老年痴呆和肿瘤两大方向遭遇重大挫折：礼来的抗A-beta单抗烧掉数亿美元最终失败，而Juno的CART药物JCAR015临床试验脑水肿又致两名患者死亡被叫停。
早些时候，有专家在《新英格兰医学》和《自然》杂志撰文对精准医疗的有效性和必要性提出质疑，引起业界和学术界巨大争议 (1,2)。上礼拜，权威临床杂志《JAMA Oncology》又发表令人沮丧的数据：2002-2012年批准的71个抗癌药平均延长中位生存期2.1个月，而且这个获益是基于临床试验结果；临床试验筛选的病人并没有代表性，比如癌症患者大于70岁的占46%，参加临床试验的比例仅20%，从而导致在现实治疗中，药物的效果大打折扣；以索拉菲尼为例，临床试验延长生存期2.8个月，最新研究，在70岁以上特定病人中，与标准护理比较并无任何优势。文章最后提出，与现实比较，临床试验的生存期OS,与PFS一样，也只能算作替代终点指标 (3)。
就是炙手可热的免疫疗法，11月份也有令人不安的研究结果发表。Stéphane Champiat等人分析了2011-2014年218个PD-1/PD-L1治疗过的病人，发现在大于65岁病人中，PD-1/PD-L1的治疗加快部分病人的肿瘤进展，而且病人生存期更差 (4)。虽然需要前瞻性和大样本量的研究证实，但对国内“号称100家PD-1”的热情发出了警告。
当代新药研发，源头在科学的进展。从奥美拉唑，立普多，到格列威，修美乐，以及今天的明星Sovaldi, Opdivo和Keytruda，都是拜DNA双螺旋结构所引领的分子生物学发展所赐，对人类健康作出了巨大贡献，不容置疑。同样道理，主流理论的统治地位和局限性，或多或少，也是今天新药研发所遇困境的背后因素。科学领域中的非主流假说，容易被标记上“歪门邪说”，但这些理论一定是非科学和没有用处吗？ 历史证明，真理往往掌握在少数人手中。 当所有聪明办法失灵的时候，我们应该给傻子一个机会。这里的傻子是指坚守非主流科学，独立自主，执着和意志坚定的科学家。如果大家看过电影阿甘正传，应该明白这个道理，成功有时候是无法预测的，傻人自有傻人福。
老年痴呆（AD）的理论之争
AD在病理方面具有两大显著特征：一是β淀粉样多肽（Aβ）在神经细胞外沉淀形成老年斑；二是细胞内Tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结。自90年代起，Aβ假说一直占据这个领域的主流地位，人们普遍认为Aβ是AD发病机制的核心。具有神经毒性的Aβ在中枢神经系统累积诱导神经细胞凋亡，引起和促进一系列病理变化，最终导致AD复杂多样的病理特征和临床表现。该假说还认为纤维缠结是由于Aβ启动Tau过度磷酸化而异常聚集而成，是Aβ引起的病理变化的结果之一，而不是导致疾病的原因。因此以抑制和清除Aβ或其聚集的斑块为目的治疗手段成为disease-modifying药物开发的主要方向 (5)。这个理论的统治地位是如此之强，以至于其它假说都受到排挤。记得前几年有个研究Tau的科学家在接受C&EN采访时抱怨，他们去参加AD会议，都不好意思坐在第一排。最有竞争力的假说都这样，别说是诸如抗炎，抗氧化剂，线粒体紊乱等其它方向。直至切割生成Aβ的r-secretase这个靶点失败，其它理论才日益受到重视。现在Aβ假说看来岌岌可危，由此指责此前浪费了太多的资源，有点事后诸葛亮的味道。但是，科学研究在同行审评（peer review）决定文章和基金的机制下，确实有自我强大，排斥他人的副作用。这需要引领科学发展的权威和政府以海纳百川的胸怀，鼓励独立自主的精神去纠偏，如果反其道而行，最终受损的只能是科学本身。说到这里，我要为我的母校中科院上海药物所代号为971的老年痴呆药物点赞。不迷信主流理论，寡糖分子不能穿过血脑屏障，不懈努力探索可能的作用机制，执着坚持17年。现在，971已进入III期临床研究，有可能成为国际上第一个抗老年痴呆寡糖类药物，非常值得期待。
肿瘤领域的理论之争
在说肿瘤理论之前，我要讲一段个人经历。十四年前，我刚到哥伦比亚大学做博士后时，有一天，我的导师，美国前化学协会主席，著名的化学家Breslow教授非常兴奋地通知大家去听一个报告。报告人是一个来自欧洲研究水分子的理论科学家，由于没兴趣或是没听懂，我都不记得他的名字。但我记得一个细节，报告结束后，Breslow教授和这个老头一直在那里热烈地讨论着。我一直纳闷，研究水分子的电子分布，极性什么的，有那么有意思吗？直到多年后，读到哲学上还原论（reductionism）和整体论（holism）之争时，才恍然大悟，这两个大家在讨论什么。现代科学是建立在还原论的基础上的，也就是一切复杂的系统都可以通过系统基本单元的性质和规律来解释。以至于研究基本粒子的物理学家认为只有他们代表真正的科学，其它领域都是扩展研究。然而，整体论认为系统作为一个整体，有其特有的性质和规律，并不适用于其基本单元。而要证明这个争论，水是最好的模型，如果通过水分子可以预测所有水的行为，就证明了还原论。可惜拥有超级计算能力的今天，也不能完全从水分子预测水的行为。
肿瘤的发生机制是什么？这既有理论意义，又关乎药物开发的策略。当代主流理论是基于还原论的分子生物学理论,包括基因，蛋白质和表观遗传，其中最具统治地位的是基于基因变异的SMT（Somatic Mutation Theory）理论，最早于1914年由德国生物学家Theodor Boveri提出原始概念。SMT认为肿瘤是细胞疾病，出现驱动基因变异的细胞，获得生存优势，不断进行适者生存的进化，最后破坏正常组织，演变成肿瘤。至于这个变异的出现是运气差, 细胞分裂中随机出现的结果, 还是与环境等外在因素有关,是近年来争议的热点。这个理论中，DNA分子层面的变化是因，而且细胞的基础状态是沉默的，也就是“性本善”。这个理论被详细地解读和总结在常年排在文献引用之首的，由MIT教授Weinberg和UCSF教授Hanahan撰写的两篇《Cell》综述文章 “Hallmarks of Cancer”（6, 7）。在2000年文章，提出了肿瘤细胞的6大标志,2011年根据研究进展又补充了4个新的标志。我们看到，最近几十年肿瘤药物的开发，几乎都是围绕这些标志展开的。
表 1： 肿瘤的标志
肿瘤中的非主流理论，如此边缘化，以至于没几个人听说过。其中比较有名的是TOFT理论（Tissue Organization Field Theory），由Tulfs大学教授Soto和Sonnenschein在他们1999年出版的书”The society of cells” 中提出。TOFT一定程度上是基于整体论，提出肿瘤其实是组织器官疾病。细胞的基础状态是增殖，也就是“性本恶”。这相当于物理学中的势能，不需要任何理由而存在，但分裂的势能在组织环境的各种信号的控制下，保持沉默或是正常生长。在致癌物刺激或其他因素的影响下，组织信号出现紊乱，细胞开始不正常分裂增殖，最后演变成肿瘤。这个理论中，基因变异只是工具和结果。因此，只要调整组织器官环境，肿瘤细胞是可以逆转成正常细胞的。
1953年发现DNA双螺旋结构带来了分子生物学的革命。SMT理论毫无意外地成为肿瘤研究的指导大纲，特别是1971年美国总统尼克松宣布“War on Cancer”后，逐渐丰富，成为主流理论，被写进了教科书。无论是学术界，还是工业界，SMT理论几乎占据了所有资源。然而，近年来，SMT遭到挑战：一方面，肿瘤之战实在难言胜利，以基因检测为核心的精准医疗和靶向治疗的局限性有目共睹；另一方面，随着科学的进展，越来越多的谜团SMT理论难以解释。比如，大规模测序发现只有30%的肿瘤细胞能检测到17种最常见的致癌基因变异 (8)，而且有些肿瘤中根本没有发现任何基因变异；另外，2015年《科学》杂志报道，正常皮肤细胞中含有各种已知肿瘤驱动基因变异，而且存在适者生存的进化 (9)。因此，基因变异既不是肿瘤发生的充分条件，也不是必要条件；近年来，表观遗传日益受到重视。有研究表明，后天的表观修饰也可以隔代遗传，这对经典的遗传进化理论发起了挑战。今年5月份，著名的科普作家，普利策文学奖获得者Mukherjee博士在报纸《The New Yorker》上发表一篇介绍表观遗传的文章，引起巨大轰动和争议。反对者认为其夸大了表观遗传的作用和忽视了传统转录因子的作用，有误导公众之嫌。这个争论波及国内，北大饶毅教授和生理所知名表观遗传科学家朱冰研究员相约11月30日进行公开辩论，引人注目。最后，在儿童脑瘤患者中，随着发育成长，器官的变化，肿瘤可以退化自愈，也有研究表明肿瘤细胞移植到正常组织中可以逆转成正常细胞；相反，只用致癌物刺激基质细胞，也能将其包裹的上皮细胞变成肿瘤细胞。这些现象和实验结果，用组织器官理论比如TOFT能够很好的解释 (10)。
基于肿瘤研究的困局，发表“Hallmarks of Cancer”的Hanahan和Weinberg教授在2014年分别发声：Hanahan在《Lancet》上发文承认了肿瘤之战的失败和靶向药物的局限性，提出航空母舰的策略，建议联合用药 (11)；而Weinberg更加悲观一些，他在《Cell》上发文回顾了他生平肿瘤研究的历程。70年代的研究由于缺乏分子生物学工具而复杂无比，随着分子生物学的发展，一切似乎变得简单。如今，技术飞速发展，产生了海量基因组学，蛋白组学，代谢组学等大数据，而将这些数据拼在一起，又回到复杂无比的状态。超级计算机和系统生物学也只有非常有限的进展。Weinberg最后将希望寄托于下一代 (12)。两位大家显然没有否定分子生物学和SMT,但也承认必须以整体的观念考虑肿瘤领域中的问题。问题是，将复杂系统分解成基本单元研究，和将基本单元的研究结果组合成系统，需要完全不同的工具和理论，而当前我们缺乏这样的工具和理论。这就是为什么在新药研发领域，漂亮的临床前结果，往往不能转移到临床研究。因此，就算从哲学上不相信整体论，发展整体论科学也有其实用性。
TOFT等非主流理论虽然可以解释某些现象，但对于工业界来说，只能信守“白猫黑猫”的实用主义。目前基于这些理论还未产生药物，因此放弃主流理论，而大规模采用这些理论也是不可能的。然而，TOFT理论支持者的辩解也十分合理：我们从未给他们机会。其实，当前的免疫疗法，已经在理论上向组织器官论倾斜。虽然PD-1/PD-L1这些药物，仍可归结于肿瘤新标志的范畴：逃避免疫系统的攻击。但我们应该看到，相对于以前只针对肿瘤细胞的策略，免疫疗法靶向的是细胞通信交流和肿瘤微环境，这已经有整体论的痕迹。
对于我们吃瓜群众来说，从来没有能力去理解还原论和整体论，也只能信奉白猫黑猫。我觉得爱因斯坦说的任何复杂体系都有规律可循挺有道理：“只要给我所有参数比如风力，投掷硬币的角度等，我就可以算出正反面”。问题是复杂体系有没有自己特有的规律？ 美国诺贝尔物理学奖获得者PW Anderson，引用率最高的十大物理学家之一，在1972年发表的著名Science文章“More are different”显得无可辩驳：从“breaking symmetry”出发，解释了“涌现”（Emergent Phenomena），也就是当基本单元组合在一起时，会产生新的性质和规律。进一步将生物从高至低分为5个层级：社会学，心理学，分子生物学，化学，基本粒子物理学。每个层级有自己的规律，而不是下一个层级之和 (13)。许多分子生物学家是还原论的支持者，相信生物只有分子生物学，其他都可以用细胞和DNA解释。有意思的是，当进一步将分子生物学还原至一堆化学反应的集合，他们大多数人并不认同。既然这样，为什么认为器官和人体作为一个整体只是分子生物学的集合呢？因此，排斥和贬低TOFT，以及其他非主流理论是极端错误的。
中西医之争
既然讲到这里，说个敏感话题。在全球范围来看，我们的中医也是非主流理论。其实中西医之争的本质就是还原论和整体论的争论。只是现在双方的支持者都忘记了这一点。忠实的中医支持者，总喜欢拿青蒿素说事。其实，当你说到单一物质或清晰的成份时，甚至出现蛋白和靶点等术语时，你已经坠入还原论的范畴，从来不会赢得这场争论。只要接受整体论，中医为什么不能是科学呢？只是我们需要从循证医学和经典文献出发，建立和完善自己的体系和术语，将自己与江湖骗术区别开来。现在，只要是非西医的东西，就自称是中医，好像中医是个包罗万象的垃圾袋。还原论指导下的中药现代化，不是没有意义，作为一种新的药物形式和先导化合物的来源，丰富和促进了西药的发展，而这本身并不是中医的使命。
当1972年Anderson发表《Science》文章质疑还原论时，看起来与同时启动的“War on Cancer” 豪无关系。今天看来，却是对以分子生物学为核心的，仍未赢得胜利的这场战争的一个警示。说了这么多，目的绝不是要否定当前的主流理论，而是以AD和肿瘤两个复杂疾病领域为例，介绍了非主流理论的观点，并倡议我们以更开放的态度去接受这些理论，给他们更多的机会。我们应该看到主流和非主流是可以转换的，比如A-beta理论以后可能成为非主流，但我们仍然应该支持人们以“傻子”的精神去探索。古埃及伟大的思想家Moses Maimonides说过 (14)：“对于证明正确的理论，如果所有的研究者都同意，不会增加任何真理；但即使所有的人都反对，也不会失去任何东西。”因此，让我们给“非主流”和“傻子”一个机会，也许最终攻克AD和肿瘤的正是他们。
参考文献：
Limits to Personalized Cancer Medicine. N Engl JMed 2016, 375(13),1289-1294
The precision-oncology illusion. Nature 2016,537, S63
Overall Survival inCancer Drug Trials as a New Surrogate End Point for Overall Survival in theReal World. JAMA 2016, Nov, online first
Hyperprogressive disease (HPD) is a new patternof progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res2016, Nov, online
谢雨礼 老年痴呆药物研究进展 药学与临床研究 2011,(01):1673-7806
Hallmarks of Cancer 2000, Cell, 100, 57-70
Hallmarks of Cancer: The Next Generation 2011,Cell, 144, 646-674
The devil is in the DNA. Nat Genet 39:283–284
High burden and pervasive positive selection ofsomatic mutations in normal human skin. Science 348:880–886
The tissue organization field theory of cancer: Atestable replacement for the somatic mutation theory. Bioessays 2011, 33:332–340
Rethinking the war on cancer. Lancet, 2014, 383,558-563
Coming Full Circle—From Endless Complexity toSimplicity and Back Again. Cell 2014, 157, 267-271
More are different. Science 1972, 177, 393-396
Heschel AJ, Heschel S, Neugroschel J.1981.Maimonides: A Biography. Toronto: McGraw-Hill Ryerson
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作者：雨里
出处：【医药研发社交平台】（ID：drugsns）
编辑：Walker 配图：艺休哥
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