“神药”二甲双胍又有了这么多突破性研究进展！

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二甲双胍（metformin）是治疗2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）最广泛使用的一线药物。这一药物比其它降糖药更具临床优势，较少诱导低血糖症或体重增加的发生，同时具有逆转脂肪肝，改善胰岛素敏感性以及T2D相关心血管疾病的作用。此外，研究还发现，二甲双胍能够延长线虫和小鼠的寿命。同时，它还能够降低患者的癌症发病率。科学家们提出了一个名为TAME（Targeting Aging with Metformin）的临床试验，用于调查二甲双胍能否延缓衰老相关的疾病，包括癌症、心血管疾病和老年痴呆症。在此之前，在《“神药”二甲双胍到底有多神？》中已对过去的二甲双胍研究作了一番详细的整理。近日，我国厦门大学生命科学学院林圣彩教授揭开了二甲双胍降血糖作用背后的机制：二甲双胍通过AXIN/ LKB1-v-ATPase-Ragulator通路不仅激活了AMPK，还抑制了mTORC1，为理解二甲双胍能够产生无数“益处”背后的机制提供了有价值的分子见解。另外，还有研究人员发现二甲双胍或可用于胰腺癌、乳腺癌等癌症治疗。基于这些重大发现，生物谷小编对神药二甲双胍的最新研究进展进行一番整理，以飨读者。

1. 厦门大学破解“神药”二甲双胍“降糖”之谜！
Cell Metabolism, doi:10.1016/j.cmet.2016.09.003

10月11日，厦门大学生命科学学院林圣彩（Sheng-Cai Lin）教授课题组在Cell Metabolism上发表了题为“Metformin Activates AMPK through the Lysosomal Pathway”的论文，揭开了二甲双胍降血糖作用背后的机制，并且找到了该药抗癌作用相关的新线索。

据厦大生科院官网新闻称，林圣彩教授课题组长期致力于细胞信号转导的研究。在这项新研究中，他们意外发现，二甲双胍降血糖作用机制相关的信号通路，竟然是一位自己多年来研究的“老朋友”——AMPK信号通路。

在这一研究中，科学家们利用二甲双胍治疗的AXIN肝脏特异性敲除（metformin-treated AXIN-liver-specific knockout）小鼠（AXINLKO），探讨了AXIN是否是二甲双胍介导AMPK激活所需要的。

研究小组观察到，在AXINLKO小鼠的肝组织匀浆中，二甲双胍给药对p-T172-AMPK的诱导作用几乎消失了。他们还在原代肝细胞中检查了AXIN在AMPK激活中的作用，结果发现，删除AXIN废除了二甲双胍处理诱导的AMPK激活。

这一研究还在HEK293T细胞中调查了v-ATPase在二甲双胍诱导的AMPK激活中的作用。结果发现，当ATP6v0c（v0c subunit of v-ATPase）被敲除后，二甲双胍无法激活AMPK。这一研究结果表明，基于AXIN的溶酶体途径是二甲双胍处理诱导AMPK激活所必需的。

总结来说，这一研究证明了，二甲双胍通过AXIN/ LKB1-v-ATPase-Ragulator通路不仅激活了AMPK，还抑制了mTORC1，为理解二甲双胍能够产生无数“益处”背后的机制提供了有价值的分子见解。

2. 关于二甲双胍，又有5项新发现

在2016年的美国糖尿病学会（ADA）年会上，也发表了多项二甲双胍的最新临床研究，小编精心挑选了五项研究，供大家参考。

（1）二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4I） 及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2I）与二甲双胍联用能改善血糖控制，降低血压和体重，且不增加低血糖的风险。
（2）胰岛素联用二甲双胍并不能降低成年1型糖尿病患者的糖化血红蛋白，但能维持1型糖尿病患者的体重指数（BMI）。
（3）对于超重型1型糖尿病的青少年患者，二甲双胍能改善其对胰岛素的敏感性，增加葡萄糖清除率。
（4）服用二甲双胍不会增加2型糖尿病患者发生乳酸酸中毒的风险。
（5）长期服用二甲双胍为神经退行性疾病发病的保护因素，但服用二甲双胍不足两年则不会有显着影响。

3. 老药新用 二甲双胍或可保护1型糖尿病患者心脏健康

近日，一项最新研究研究结果表明，一种用于治疗2型糖尿病的廉价药物疗法或可帮助1型糖尿病患者保护心脏健康；二甲双胍是2型糖尿病的标准一线疗法药物，其可以帮助患者降低血糖水平，同时还能够通过增加血管中干细胞的数量来修复损伤的血细胞。

来自纽卡斯尔大学的研究者Jolanta Weaver表示，通过在检测管和患者机体中进行研究我们揭示了药物二甲双胍心脏保护效应背后的机制，这很有可能帮助我们开发治疗糖尿病患者心脏疾病的新型药物。这项研究中我们对40岁及以上的1型糖尿病患者进行了研究，观察了如果摄入二甲双胍，在过去三年里这些个体机体血管中是否会出现动脉粥样硬化斑块水平较低的状况。

这项研究中，研究者对23名1型糖尿病成年人进行研究，这些个体利用二甲双胍治疗长达8周时间，没有一人出现明显的心脏病发病迹象，参与者平均年龄为46岁；研究开始研究者给参与者的药物剂量为500mg/每天，如果患者耐受较好的话再将剂量增加至2000mg/天，同时研究者以23名健康年龄和性别匹配的非1型糖尿病志愿者作为对照进行研究。 

研究者发现了一系列标志物能够指示摄入二甲双胍后患者血管的修复水平，从另一方面来讲，摄入二甲双胍的患者机体中和血管损伤相关的细胞水平也会相应地降低，二甲双胍是一种古老药物，其在美国被批准用来治疗2型糖尿病，该药物会引发一些常见的胃肠道副作用，比如恶心和腹泻等。下一步研究者Weaver计划追踪患者的健康状况，但首先他们希望进行一项大型随机临床试验来更好地验证二甲双胍对于1型糖尿病患者的保护效应。

最后研究者表示，本文中我们发现二甲双胍具有潜在的心脏保护作用，因此该药物同时还能够帮助患者达到更好的血糖控制，并且减少患者血糖水平的波动。

4. PNAS：二甲双胍联合纳米药物是治疗胰腺癌的好选择
PNAS, doi: 10.1073/pnas.1611406113

最近来自美国约翰斯霍普金斯的科学家们进行了一项研究，他们通过代谢组学的方法追踪癌细胞非常依赖的一些代谢途径，为开发特异性靶向这些途径的抗癌药物组合提供了科学证据，这种药物组合中包括约翰斯霍普金斯研究人员开发的一种纳米颗粒药物。相关研究结果发表在国际学术期刊PNAS上。

在这项研究中，研究人员首先从一种叫做BPTES的试验性药物开始，在此之前BPTES已经在多种癌症动物模型中得到检测，都不能帮助减小肿瘤尺寸。科学家们认为这可能是由于在使用传统给药方法的时候肿瘤组织中的药物浓度不够高而导致的。

经过观察发现一段时间之后接受了纳米颗粒药物治疗的小鼠肿瘤缩小一半，而没有使用纳米运输系统的药物没有改变肿瘤大小。随后研究人员在缩小之后的肿瘤中继续寻找促进肿瘤生长的主要代谢途径，他们给小鼠模型注射了带标记的谷氨酰胺和葡萄糖，随后追踪这些物质在小鼠体内的分解，发现肿瘤细胞中含有大量的乳酸，这是葡萄糖代谢途径的一种终产物。

了解到这一信息之后，研究人员将抗糖尿病药物二甲双胍与胶囊化的BPTES联合使用，用以治疗移植了人类胰腺肿瘤的小鼠，结果表明药物组合使肿瘤缩小了至少50%，效果好于单种药物治疗。

5. 神药二甲双胍将开始延缓衰老临床试验

最近美国医生Nir Barzilai准备开始一个延缓衰老的临床试验，使用的药物是古老的糖尿病药物二甲双胍。试验计划招募3000老年人，一组使用二甲双胍，一组使用对照。然后观察衰老过程。由于衰老本身并不是疾病，所以这里的二甲双胍严格地讲不能算药物。因为FDA只监管食品、药品、保健化妆品所以严格地讲这也不在FDA监管范围。但Barzilai已经和FDA沟通并获得FDA允许。这将是第一例延缓衰老的临床试验。

如果从头开发延缓衰老药物安全性就是一个巨大障碍。但二甲双胍的安全性是经过长时间、大人群使用验证过的，所以从安全角度讲是最合适的。但疗效可是一个巨大的未知数。二甲双胍的最可靠作用是降血糖，但降糖药除了SGLT2抑制剂Jardiance尚没有其它药物在大型临床试验能延缓心血管疾病的发生，更别说延缓衰老了。但这个实验毕竟是第一个延缓衰老的临床试验，即使不成功希望也能提供一些宝贵的经验。衰老是多数疾病最大的风险因素，延缓衰老是控制医疗花费最有效的工具。

6. Diabetes:华人学者发现二甲双胍治疗肥胖相关糖尿病的新机制
Diabetes, doi:10.2337/db15-1122

近日，美国波士顿大学医学院华人学者Mengwei Zang领导的研究小组在国际学术期刊Diabetes上发表了一项最新研究进展，他们发现抗糖尿病药物二甲双胍能够抑制白色脂肪组织发生纤维化，从而改善胰岛素抵抗，并对其中机制进行了深入研究。

在这项最新研究中，研究人员发现抗糖尿病药物二甲双胍能够抑制ob/ob小鼠以及饮食诱导肥胖小鼠的白色脂肪组织出现的细胞外基质过度沉积，实验证据表明，在进行了二甲双胍药物治疗后，脂肪细胞周围胶原沉积减少，一些参与纤维化形成的基因表达也出现了下降。

为了深入了解二甲双胍抑制脂肪组织纤维化的机制，研究人员进行了信号通路分析，他们认为二甲双胍可能通过激活AMPK，抑制TGF-beta1/Smad3信号途径导致纤维化程度减弱，全身胰岛素敏感性增强。他们在体外细胞模型中发现如果抑制AMPK的激活，二甲双胍对TGF-beta1诱导的纤维化形成过程的抑制作用也会消失。除此之外，AMPK激动剂以及组成型激活的AMPK都能够抑制TGF-beta1诱导的胰岛素抵抗。

研究人员还对肥胖病人的腹膜脂肪进行了分析，他们发现间质纤维化的发生也与AMPK失活，TGF-beta1/Smad3信号途径的诱导，异常细胞外基质产生，成肌纤维细胞激活以及脂肪细胞凋亡等现象相关。

总的来说，该研究发现二甲双胍能够通过激活AMPK抑制TGF-beta1/Smad3信号途径改善脂肪组织纤维化导致的胰岛素抵抗，这为肥胖及糖尿病治疗提供了新的信息。

7. ASCO2016：糖尿病药物二甲双胍或可有效预防并治疗乳腺癌 

近日，一项发表于美国临床肿瘤学会年会上的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学的研究人员通过研究发现，常用作2型糖尿病一线疗法的药物二甲双胍或可改善某些乳腺癌患者的生存，同时其还可作为治疗子宫内膜增生症患者的潜在疗法。

在其中一项研究中，研究人员首先检测了二甲双胍的治疗对乳腺癌患者生存率的影响，研究者对在1997年至2013年间诊断为乳腺癌或者进行手术疗法的1215名患者进行了相应的临床试验并且检测了患者的临床治疗效果，其中97名患者在诊断前利用二甲双胍进行治疗，而另外97名患者在诊断后利用二甲双胍进行治疗。

结果表明，相比不服用二甲双胍的患者而言，在乳腺癌诊断前摄入二甲双胍的患者死亡的可能性是前者的2倍，而当患者诊断为乳腺癌后使用二甲双胍进行治疗，则死亡的可能性大约是不服用二甲双胍患者50%。医学博士Yun Rose Li说道，利用二甲双胍作为癌症预防措施目前仍然存在争议，而且很多研究结果并不一致，我们在研究中发现，二甲双胍和使用时间存在明显关联，这或许就可以解释很多研究所得结果不一致的问题了。研究人员发现，使用二甲双胍可以明显改善某些乳腺癌患者的存活率。

8. 神药二甲双胍要逆天？！研究人员追踪二甲双胍对老龄化影响

随着医疗技术的发展，许多过去被认为不治之症的疾病都已经先后被人类攻克。如今，人类健康最大的威胁则是与老龄化相关的疾病，如阿尔兹海默症和一些癌症类型。最近来自美国的研究人员就计划推出一项长达6年的临床研究，考察最近被炒得火热的神药“二甲双胍”在控制老年疾病方面的效果。

这项由NIH推动的临床研究旨在探究二甲双胍是否能够防止诸如阿尔兹海默症等与老龄化相关的疾病。由于二甲双胍已经有数十年的应用史，因此此次的临床研究并不针对于某个特定疾病市场，但是目前已有证据显示这一药物将有望在这一领域产生重大影响。

而此次新闻的主角“二甲双胍”最近几年也被扣上了神药的头衔。该药物是2型糖尿病治疗的一线药物，还可以预防糖尿病引起的大血管和微血管病变，改善高胰岛素血症和胰岛素抵抗、改善血脂代谢，逆转前期糖尿病。二甲双胍可以降低糖尿病患者的肿瘤风险。一些研究还发现二甲双胍具有改善非酒精性脂肪肝的症状，预防并治疗常见的致盲疾病葡萄膜炎，降低帕金森病患病率等等潜在的作用。

9. AIM:降糖药物降低心血管病致死风险各不同 二甲双胍效果更好
Annals of Internal Medicine, doi:10.7326/M15-2650 

在最近一项发表在国际学术期刊Annals of Internal Medicine上的综述文章中，来自美国约翰斯霍普金斯医学院的研究人员利用荟萃分析的方法对204项临床研究的结果进行了分析，这些研究总共包含了超过140万参与者。他们的分析结果表明目前最常用的2型糖尿病治疗药物之一——二甲双胍能够降低病人死于心脏疾病的风险，并且与磺脲类降糖药相比，二甲双胍能够将这种风险降低大约30%到40%。

该研究的目的在于评估多种降糖药物的相对效果和风险。目前糖尿病影响了全美大约10%的人口，逐渐成为一个公众健康威胁，大多数人需要进行药物治疗。

在该文章分析的204项研究中，大多数为短期研究，只有22项观察研究持续时间超过两年。这些研究中的参与者多数存在超重以及血糖水平失调的情况，许多研究排除了年龄偏大或存在其他健康问题的病人。

作者表示，他们进行的这项最新分析不仅研究了心血管疾病，还对其他的一些药物作用，比如血糖控制及其他常见副作用，包括体重增加，低血糖症以及胃肠道问题进行了分析。多数2型糖尿病病人最终会使用多种降糖药物，因此研究人员评估了药物单独使用以及联合使用的作用效果。部分研究的参与者通过注射胰岛素来帮助控制血糖，在该文章中研究人员只在与其他药物联用的情况下进行分析。

该研究揭示DPP-4抑制剂的降糖效果明显弱于二甲双胍和磺脲类药物。

在副作用方面，一类叫做SGLT-2抑制剂的新型药物会导致大约10%的使用者出现酵母感染，但该类药物与GLP-1受体激动剂联合使用能够帮助病人减轻体重。另一方面，磺脲类药物会引起体重增加，并且在口服降糖药中该类药物引起低血糖症的频率最高。

研究人员也指出，这种荟萃分析存在局限性，主要是由于不同研究的操作流程和测量方法不同所导致的，因此他们采取了一些措施将使用类似方法的研究结合在一起进行分析，除此之外他们还排除了服用其他非糖尿病治疗药物的研究。

总的来说，这些结果表明二甲双胍的降糖效果与磺脲类药物旗鼓相当，作者还表示，他们的这些最新发现也与目前二甲双胍被推荐为一线治疗药物的情况相一致。而医生和病人必须做出的选择是究竟选择哪种药物与二甲双胍一起联用。该文章建议，由于不同药物具有不同的效果和副作用，因此二线药物的选择必须根据每个病人的具体情况进行选择。

10. 糖尿病新药进展！武田2型糖尿病复方药Inisync（阿格列汀/二甲双胍）获日本批准

日本制药巨头武田（Takeda）近日宣布，日本卫生劳动福利部（MHLW）已批准糖尿病复方新药Inisync复方片，用于2型糖尿病的治疗。Inisync复方片由固定剂量的Nesina（阿格列汀，alogliptin，25mg）和二甲双胍（500mg）组成，每日口服一次。此次批准，使Inisync成为日本市场唯一一种每日口服一次的DPP-4和二甲双胍复方药。

Inisync的获批，是基于与Nesina相关的现有临床数据以及在日本开展的Inisync的III期临床研究。所有这些临床试验均调查了Nesina和二甲双胍联合用药的疗效和安全性。来自III期临床的数据显示，与Nesina单药治疗和二甲双胍单药治疗相比，Nesina+二甲双胍同时用药（每日一次）使糖化血红蛋白（HbA1c）实现了显著更大幅度的降低，达到了研究的主要终点。研究中，Nesina和二甲双胍同时用药的安全性与2种药物单独用药的安全性一致。

目前，这2种药物均已被广泛用于2型糖尿病的治疗。而将DPP-4抑制剂与二甲双胍联合用药，具有机制互补和协同增效作用，将为广大2型糖尿病群体提供一种更有效的治疗选择。

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