从Genentech到Moderna，看美国生物技术的四十年传承 | 疑夕
40年前，一个年轻的科学家开创了基因工程（Genentech），一个年轻的投资人发现了它的价值。他们合伙创立的这家生物技术公司在4年内从40万美元增长至3亿美元，随后统治生物制药行业40年，市值从3亿美元增长至500亿美元。
这40年中，生物技术投资人苦苦寻觅，下一个基因工程在哪里？40年增长1,000,000倍的传奇在哪里？现在他们似乎找到了些什么，20亿美元资金前赴后继，生物技术融资记录被一次次刷新，临床结果即将揭晓。
两代人物、两个技术、两个公司，一个已经开花结果，另一个才刚刚萌芽。他们的共同点是——都诞生在美国，不是欧洲，也不是日本。为何美国的生物技术如此繁荣？中国的土壤又缺少些什么？
Herbert Boyer出生在宾夕法尼亚州西部的小镇，父亲和祖父都是当地的铁路工人，由于祖父去世得早，父亲为了维持生计13岁便辍学打工，母亲上过高中。Boyer小时候非常喜欢足球、篮球、棒球，因为足球、棒球教练同时也教科学和数学，这激发了Boyer对科学的兴趣。
Boyer高中毕业后进入圣文森特学院，开始学习医学预科课程。很快他发现自己不想当医生，而是想做科研，于是读了宾夕法尼亚大学的研究生。1959年，24岁的Boyer结婚了，妻子是高中时认识的Marigrace Hensler，Hensler 毕业后便去了Mellon Research Laboratories工作，Boyer在妻子工资的帮助下继续读研，1963年获得PhD。
此时Boyer对细菌DNA产生了兴趣，他决定去耶鲁大学，在Edward A. Adelberg的实验室继续研究。这期间Boyer主要研究细菌质粒和限制酶，他认为限制酶可能成为非常有用的基因工程工具。1966年Boyer成为了加州大学旧金山分校的助理教授，研究蛋白质如何识别特定的DNA序列。
1972年，Boyer在大肠杆菌中发现了一种限制酶[1]，也就是后来著名的限制性核酸内切酶EcoRI。EcoRI能专一识别GAATTC序列，并在G和A之间切开产生黏性末端。在随后的一次学术交流会上，Boyer认识了比他大一岁的Stanley Norman Cohen，Cohen当时正在研究细菌质粒。
1973年，Boyer与Cohen的合作开花结果，他们的论文在美国科学院院报上发表[2]，利用Boyer发现的限制性核酸内切酶EcoRI，成功在Cohen分离的质粒pSC101上实现基因重组，并且表达出相应的生物学功能，这篇论文宣告基因工程的诞生。
Boyer和Cohen的基因工程技术传到了资本界，但是大部分投资人偏谨慎，认为这项技术产生利润至少是十年以后。1976年1月，一个20多岁的年轻人拨通了Boyer的电话，他就是投资天才Robert A. Swanson。
图左是Herbert Boyer，图右是Robert Swanson，黑板上画的是基因工程原理
Boyer起初并没有在意，只答应给Swanson十分钟的时间，但这场会议最终远远超过十分钟，两人足足聊了3个小时，结论非常简单，创立Genentech，Swanson出任CEO。
Swanson毕业于麻省理工学院，主修化学和管理，毕业后在纽约城市银行（现为花旗银行）工作了四年，随后跳槽到了Kleiner & Perkins做秘书兼会计。当时Kleiner & Perkins刚刚成立，还不是后来享誉全球的凯鹏华盈（Kleiner Perkins Caufield & Byers, KPCB），当时合伙人也只有两个。
Swanson大学毕业没几年，拿得出手的只有2.6万美元，只好回去找他前老板Thomas Perkins要钱。Perkins是KPCB的创始人之一，人称硅谷之父，最终答应投资10万美元作为Genentech的启动资金，获得Genentech 25%的股份。
Boyer和Genentech通过基因工程技术，1977年用大肠杆菌生产出生长抑素[3]，1978年用大肠杆菌生产出人胰岛素。这时候傻瓜都能看出基因工程的巨大应用潜力了。1980年10月，Genentech在NASDAQ上IPO，股价1小时内从$35上涨至$88，公司市值达到3亿美元。
1982年，Eli Lilly从Genentech引进人胰岛素，这款产品即著名的优泌林(HumuIin)。用类似的方法，Genentech做出了一系列蛋白质和单抗，诸如阿替普酶、生长激素、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、雷珠单抗等。
1980年诺贝尔化学奖颁给了Paul Berg、WalterGilbert和Frederick Sanger。Walter Gilbert和Frederick Sanger获奖是因为发现了基因测序方法，Paul Berg获奖则是因为首次实现不同种DNA的重组[4]，而首次将基因工程全程走通的Boyer和Cohen与诺奖失之交臂。
2009年，Roche以470亿美元的价格收购Genentech，这或许是Big Pharma并购潮中最成功的一案。Roche收购Genentech并没有进行常见的拆分重组，而是保持Genentech独立运营，为Roche这艘制药界的航母提供源源不断的动力。
故事开始于2006年，Shinya Yamanaka以逆转录酶病毒为载体，将四个转录因子（Oct3/4, Sox2, c-Myc, Klf4）导入小鼠的成纤维细胞，成功诱导出干细胞，即诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）[5]。Shinya Yamanaka因此获得了2012年诺贝尔生理或医学奖。
Shinya Yamanaka的方法是有缺陷的，转基因过程中可能产生意外突变，这意味着很难实际应用于人体。哈佛大学的年轻科学家Derrick Rossi试图解决这个问题，他用mRNA代替DNA诱导干细胞，因为RNA不影响基因组，不会有致癌风险。最终他发明了RNA诱导的多能干细胞（RNA-induced pluripotent stem cells, RiPSCs）[6]，被评为2010年十大医学突破。
Rossi有个叫Tim Springer的同事，他既有人脉又有商业头脑，之前创立了LeukoSite，成功开发出阿仑单抗和硼替佐米，1999年被Millennium Pharmaceuticals （现属Takeda）以6.35亿美元的价格收购。
Springer把Rossi推荐给了Robert Langer——医药界的爱迪生。Langer在43岁时便成为美国科学院、工程院、医学院三院院士，发表论文数量和专利数量都早已突破1000，他创立了25家生物技术公司，著名的Polaris Venture投资了其中17家。
Langer是很忙的，每天的日程排三页纸，据说上一趟厕所发7封邮件。有句话说得好，如果你想在波士顿创立生物技术公司，你得去找Bob Langer。在Springer的引荐下，Langer答应给他们2个小时。
真正吸引Langer的并不是Rossi发明的干细胞技术，Langer感兴趣的是Rossi怎么把mRNA弄进细胞，然后表达出相应的蛋白质，这与基因工程有异曲同工之妙。
Rossi并不是第一个把mRNA弄进细胞的人，早在1990年便有科学家曾往小鼠[8]或大鼠[9]体内注射mRNA，虽然产生了少量蛋白质，但效应转瞬即逝，不适合成药。外源性RNA会激活天然免疫系统，产生显著的细胞毒性[7]。细胞正是依靠天然免疫系统，识别外源RNA，从而抵抗RNA病毒的入侵。
Rossi将RNA中的尿嘧啶、胞嘧啶替换为假尿嘧啶、5-甲基胞嘧啶，修饰后的RNA更像是细胞内源性物质，从而克服天然免疫应答（现在用的方法并不是这个，已经发展到第六代）。有意思的是这种RNA修饰方法并不是Rossi首创，真正的发明人是宾夕法尼亚大学的Katalin Karikó和Drew Weissman[10-11]。
经Langer点拨后，mRNA技术的前景豁然开朗。3天后，Rossi做了另一场报告，这次他面对的是知名风投Flagship Ventures。
Noubar Afeyan是Flagship Ventures的创始人兼CEO，Genentech成立时他还在上学，几十年里他一直在寻找下一个革命性技术。基因疗法、反义疗法、RNA干扰，一个个被业内称为”breakthrough”，最终都未能给行业带来根本性的变革。
Afeyan听了Rossi的报告后，意见与Langer一样，干细胞不算什么，mRNA表达技术才是天大的机会。
在Flagship Ventures的支持下，Moderna Therapeutics（名字取义Modified RNA）于2011年成立了。之后4年，Moderna风平浪静，直到2015年1月融资4.5亿美元，创造了生物技术融资最高纪录，银行存款达到8亿美元。2011-2015年间，Moderna通过股权融资了6.25亿美元，通过其他非稀释性途径获得了3.25亿美元。
除了蜂拥而上的投资人送钱，还有各大跨国制药集团，AstraZeneca、Merck、Alexion Pharmaceuticals、VertexPharmaceuticals纷纷上门。依托独特的mRNA技术平台，Moderna建立起自己的生态系统，数十个研究项目全面铺开，Onkaido、Elpidera、Valera、Caperna等子公司陆续成立。
Moderna近日开展了新一轮融资，高达6亿美元，再次刷新纪录。Moderna还没有IPO打算，或许未来还有一轮更大规模的融资。
Moderna目前已经有两个项目进入临床研究，其中mRNA 1440是一种mRNA疫苗，已在200多例健康受试者身上测试。2016年7月，AstraZeneca与Moderna Therapeutics在德国递交了AZD8601的临床申请，这是他们合作开发的第一个项目。AZD8601可在细胞内翻译成VEGF-A蛋白，从而发挥治疗作用。
Genentech和Moderna的起点都是一篇论文，全球每年发表论文220万篇，41万篇来自美国、40万篇来自中国，从数量上来说中国已与美国不相上下，中国学者也频繁现身Nature、Science、Cell、PNAS等国际知名刊物，但在生物技术行业，将论文转化为生物技术公司的极少，将论文转化为技术平台的，我印象中国内还从来没有过。
榜样的力量是非常强大的，或者称之为思想与文化的传承。Genentech催生了一大批的风险投资，这些风险投资又将一大片科学家从象牙塔拽进了工厂。Afeyan一天之内决定投资Moderna，果敢坚决，是因为他在求学时代亲眼见证了Genentech的腾飞。
“发表论文——成立公司——早期研究——IPO——后期开发——被收购”，Genentech走过的这条路被后来无数的生物技术公司重复。Genentech走通了而且非常成功，后来走这条路的公司有成功也有失败，但总体看来成功的概率不低，于是许多人都愿意踏上这条冒险之路。
社会需要第一个吃螃蟹的人，行业需要一个成功的典范。中国新药研发史上有两个影响力极大的新药，第一个是青蒿素，第二个是埃克替尼。青蒿素是计划经济时代的产物，已经不适用于今天的国情，我们总不能开倒车搞举国体制。
贝达药业和埃克替尼值得深入讨论，作为中国第一个小分子靶向抗癌药，国家将贝达药业树立为药物创新的典型。事实上贝达药业也起到了榜样的作用，带领国内数十家制药公司开发了50多个替尼，如果算上未申报临床的，这个数字会更加恐怖。影响远不止如此，你还可以看到数不清的格列汀、格列净……
埃克替尼是一个典型的me-too药物，me-too这种研发模式在国外曾经非常火热，但在高通量筛选技术出来以后，药物的筛选规模不断扩大，first-in-class一般就是best-in-class，如果不能研发出me-better，me-too研发的意义就大打折扣了，这种模式不像以前那样受人青睐。
国内制药公司这两年应该意识到，贝达的me-too模式是不容易复制的，实际上贝达自己也未能复制出第二个埃克替尼。未来的路仍然是要做创新，而且从头做创新，做first-in-class，这条路国内没人走过。
前面我们讨论传承的力量，而传承创新的思想终究要靠人才。国家近年通过千人计划引进了很多人才，研发力量大大加强，但这还远远不够，我们尤其缺一种人才——文武兼备。
在Moderna这个案例中，最初的技术发明人是Katalin Karikó和Drew Weissman，他们申请了专利并且创立了RNARx公司[12]，政府给了他们90万美元的资助（国内也差不多是这种资助水平），但是他们的技术差点没埋没。
Derrick Rossi本人最初的重心放在干细胞上，也没有意识到mRNA技术的重大潜力，但是他足够幸运，见到了Robert Langer，见到了Noubar Afeyan。Langer和Afeyan都是跨行业天才，一篇普通的论文，经他们脑子一转，就是天大的商机。
生物技术是一个非常专业的领域，一般科学家只能做到精通某一项，会做实验还会做生意的人才极少。这种人才美国不止一个，至少有两个，实际上可能成百上千。冒险的精神、创新的文化塑造了一代又一代的美国人。
美国的生物技术公司一般都免不了登陆NASDAQ，III期临床的耗资巨大而且风险不小，IPO后可以筹集足够多的研发资金，将风险分散给社会，反过来也将创新的收益回馈给社会。
Moderna虽然手上有10亿美元的现金，比一般的生物技术公司都有钱，暂时没有IPO的打算，但终有一天它会去NASDAQ，因为它有数十个项目。如果这十个项目都上III期临床，10亿美元就完全不够烧。
NASDAQ宽松的准入制度为新药研发提供了资本保障，有效避免了真正有价值的项目因为资金问题夭折。看看国内的贝达药业，至今还没有登陆A股，国内迫切需要一个合适的资本市场来支持新药研发。
但现阶段让生物技术公司上A股闹腾是非常不合适的，中国的资本市场太不成熟，投资者又以散户为主，难以驾驭高风险的新药研发。新药研发的成功与失败也就是一夜间的事情，弄不好就会把股市变成全民参与的大赌场。
总得来说，美国生物技术繁荣的关键在于传承、人才和资本，其中资本是最容易解决的，只要有钱有制度，总有一天能学会。传承和人才则是难题，因为能传承，所以有人才，因为有人才，所以能传承。
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参考文献
[1] Proc Natl Acad Sci U S A. 1972, 69(11):3448-3452.
[2] Proc Natl Acad Sci U S A. 1973, 70(11):3240-3244.
[3] Science. 1977, 198(4321):1056-1063.
[4] Proc Natl Acad Sci U S A. 1972, 69(10):2904-2909.
[5] Cell. 2006, 126(4):663-676.
[6] Cell Stem Cell. 2010, 7(5), 618-630.
[7] Science. 2004, 303(5663), 1529-1531.
[8] Science. 1990, 247(4949 Pt 1):1465-1468.
[9] Science. 1992, 255(5047):996-998.
[10] Immunity. 2005, 23(2):165-175.
[11] Mol Ther. 2008, 16(11):1833-1840.
[12] Nature. 2015, 522(7554):26-28.
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