【谢雨礼博士】西药中的“君臣佐使”

西药中的“君臣佐使”
谢雨礼博士
2016-09-04

引子

最近新闻报道二氢青蒿素用于红斑狼疮, 在沉睡十几年后，可能启动临床研究。有人又开始说中药的伟大胜利。 作者以前就说过，青蒿素类似物用于疟疾也好，现在用于红斑狼疮也罢，是100%的西药。 中医药是我们的宝贵财富，这话没错，但到底如何发扬光大，这个有讲究。本人非常推崇以中医药的哲学道理来思考西药的研发。下面就谈谈西药中的 “君臣佐使”。

正文

现在新药研发，流行复方和联合用药，特别是当前热门的肿瘤免疫疗法，联合用药几乎变成主要的方向。 联合用药其实已经暗合了中医的君臣佐使。神农本草经说：“上药一百二十种为君，主养命；中药一百二十种为臣，主养性；下药一百二十种为佐使，主治病；用药须合君臣佐使。”这听起来十分“哲学”和模糊。西药的联合用药则十分具体，可以是两种作用机制药物的效果叠加，甚至是相加才有效果（如synthetic lethal）,还有就是减低副作用。所以西药的理论听起来有逻辑性，容易被“理工”出身的科学家所理解。 其实，由于我们对人体生物理解的有限性，这些所谓的作用机制也只是冰山一角，所谓的道理也只是盲人摸象。新药能不能成功都要经过临床实践的证明。而临床的成功率之低，特别是原创新药，让先前的所谓逻辑性变得没有多少逻辑。因此，如果中药能够以临床数据说话，在理论上没有必要自卑。 有人说你这是胡说八道，现在大多数西药都是单个分子，有明确的靶点，作用机制清晰。真是这样吗？我们就以大家熟悉的几个热门药物说说。神药阿斯匹林和二甲双胍就不说了，作用靶点和生物活性之广泛，活生生就是一副中药。诺华的格列威是第一个上市的小分子靶向药物，当时宣称作用机制是选择性激酶BCR-ABL抑制剂。随后的研究发现，格列威作用的靶点非常多，很多临床疗效来自“off-target”，而且其对人体免疫系统也有调节作用。后来的第三代BCR-ABL抑制剂ponatinib, 严格地来说也没有什么选择性。仅申报资料中测试的激酶这一项，IC50小于2nM的靶点27个，小于20nM还有30个，小于200nM的13个。这些都在药物有效浓度作用范围之内。这些靶点包括常见的抗肿瘤靶点FGFR, PDGFR, FLT, RET, Src等等。很难说这些对其疗效有何贡献，也很难说谁造成了其最大的一个副作用血栓形成，一度FDA因此叫停了该药，加黑框警告后重新上市。阿斯利康的第三代EGFR T790M抑制剂AZD9291用于治疗耐药的非小细胞肺癌成功上市，国内知名度比较高。AZD9291除了抑制EGFR家族的这些靶点比如Her-2和Her-3 外，也抑制一系列神经系统受体（见下表）。这些“off-target”只增加副作用，对疗效没有贡献吗？也不一定，别的不敢说，至少有证据表明adenosine 受体在肿瘤微环境中发挥调节免疫系统的作用。
AZD9291神经系统受体的作用靶点 
再举个热门靶点的例子，parp抑制剂。Tesaro的niraparib最近取得了不错的临床数据，业界一片欢欣鼓舞。其实parp抑制剂的作用分两层，一是抑制酶的活性，二是将酶trap在DNA上，谁起主要效果还有争论。另外一个值得注意的地方是，这些parp抑制剂，除talazoparib外，临床剂量都比较大，比如niraparib和veliparib，这些化合物对parp家族的tankyrase也有抑制作用（IC50在sub-uM范围）。而tankyrase是Wnt信号通路中重要的调节分子，也是抗肿瘤的重要靶点。后续的parp抑制剂，能否重复先行者的故事，没有想像中的这么乐观。这些还只是讨论了已知的off-target活性，至于那些hidden靶点，那就只有天知道了。　 单分子药物的复杂性还体现在药物代谢上。我们知道体内起作用的不一定是原形药物，比如我们耳闻能详的重磅药物氯吡格雷和奥美拉唑，活性成分都是代谢产物。而更多情况下，是原形药物和代谢产物的复方在起作用。最近，有个开发T790M抑制剂的朋友说，他的化合物活性和AZD9291差不多，但代谢半衰期更长，因此体内活性应该更好。我提醒他AZD9291的半衰期可能没有可比性，这个药物的去甲基代谢产物的活性，比原形药物更好。这些代谢产物虽然血浆中的暴露浓度比原形药物低，但半衰期更长。其中AZ13575104已进入临床开发阶段（见下图）。关于代谢，再举个例子。吉利德的PI3Kδ抑制剂idelalisib治疗白血病和其他实体肿瘤，本来被寄予厚望，可惜临床效果不理想而且副作用严重，吉利德最近停止了几项联合用药的临床试验。Infinity的类似物duvelisib临床三期数据也不理想。因此有人就得出PI3K不是一个好靶点。然而，我们从代谢的角度上审视一下idelalisib，可能会认为得出这样的结论为时过早。Idelalisib的一个氧化代谢产物MA30, 在人体血浆浓度中占到62%, 远高于原形药物。150mg每天两次给药，idelalisib的Cmax和AUC分别是1,953 (272; 3,905) ng/mL and 10,439 ng•h/mL，而代谢产物是4,039ng/mL and 39,744ng•h/mL。就暴露浓度而言，代谢产物是主要的药物形式。有意思的是，临床前研究表明这个代谢产物在大鼠和狗中含量非常低，动物中idelalisib的含量高达90%以上。因此，临床前研究在这里对疗效和副作用的预测作用十分有限。随后研究发现，代谢产物MA30对PI3K没有抑制作用，但是高效抑制一个不常见的激酶Ste20-like kinase (SLK)，IC50为50nM。为数不多的基础研究表明，　SLK作用于微管（microtubeule）,调节细胞骨架的重组（Reorganization of the cytoskeleton），在细胞调亡，生长，移动和发育中都发挥重要作用。抑制SLK，不利于肿瘤细胞调亡，但也可能抑制肿瘤细胞的转移。SLK在正常细胞中的作用也十分重要。现在问题来了，我们所看到的idelalisib的临床效果和副作用，到底是PI3K还是SLK在起作用，还是都有？它们谁是君，谁是臣？我们如何评价PI3K这个靶点，只有等到后续的PI3K抑制剂临床数据出来，以及我们对这两个靶点的人体生物有深入的理解，才能得出比较明确的结论。
 虽然西药是单分子药物，但必定作用于众多的靶点。进入人体，又化作众多的代谢产物，每个代谢产物又作用于众多的靶点。这我们还只是说了人本身，别忘了，人是与微生物共生的。这些药物还会作用于微生物，被微生物代谢，代谢产物和微生物本身又会反作用于人体，如何考察这些作用，已超出我的想像力。因此，在某种意义上，西药也是一副君臣佐使的中药，最后都得依靠临床数据说话。那现在的药物发现理论就没有用了吗？ 显然不是。虽然我们对科学的理解是冰山一角，但确实可以指导我们实践。比如化学中的亲电和亲核理论一定是正确的吗，不见得，但可以指导我们设计化学反应，预测性还挺强的。中医药是经验科学，但不等于不能拥抱现代科学理论。比如，中药不可能有具体的靶点，但可以看细胞的基因表达指纹（transcriptional signature）。这项技术在小分子药物发现中就得到了应用。哈佛大学科学家通过比对雷公藤红素处理的基因表达指纹，发现了具有类似减肥作用的新分子。中医药需要敞开胸怀，拥抱现代科学。而不能是，反正我是经验科学，一副“信则灵”的嘴脸。最近国家出台指导意见，所谓经典汉方可以不做临床，直接上市，这十分令人担忧。

结语

不管什么药，能治病的就是好药。中西药没有必要对立，而是应该团结在“治病救人”这一共同目标的周围。中药要多吸收现代科学，西药要多用中药的哲学道理思考。希望我们能融合中西药的精髓，探索一条不同的新药研发途径，造福全人类。

作者简介谢雨礼，毕业于南开大学化学系，2001年获得中国科学院上海药物研究所博士，曾在美国哥伦比亚大学化学系从事博士后研究。美国期间，在哥伦比亚大学医学院工作（Merck的联合实验室），从事新药的研发和项目评价工作。回国后，先后在制药公司担任多个职务，从事新药立项/CMC项目管理以及市场研究等工作。现担任药明康德新药开发有限公司CMC办公室主任、制剂部运营总管。曾发表学术论文30余篇，获国际专利5项和中国发明专利3项。有超过15年新药和仿制药开发经验，熟悉国际国内法规，政策和市场。

点击下方【阅读原文】欣赏更多谢博士文章！

↓↓↓