【独家原创】致命性自身免疫综合征的病因和治疗的重大突破

致命性自身免疫综合征的病因和治疗的重大突破医药研发社交平台翻译志愿者联盟
2016-08-25

作者：医学研究委员会来源：MedicalXpress日期：2016-08-24链接：http://medicalxpress.com/news/2016-08-major-breakthrough-treatment-fatal-autoimmune.amp

一种潜在致命的遗传性自身免疫疾病的病因第一次被确认发现。研究者们首次确认发现了一种潜在的致命的遗传性自身免疫疾病的病因。这种疾病现在被命名为OTULIN相关的自身炎症性综合症，是在医生们治疗那些在出生后有过短期皮疹，发热，腹泻等症状的病人时所发现的。这些病人的免疫系统自动激活并开始侵害病人自己的身体，导致以上描述的症状并最终引起儿童死亡。医生进行了广泛的调查研究，描述症状，分析患者，但这种疾病的根源多年来一直还是很模糊。现在，由于包括剑桥大学分子生物学实验室的戴维科曼德和安德鲁麦肯锡的研究小组、剑桥大学医学遗传系的Eamonn Maher教授的研究组和在伯明翰大学的同事等在内的协作性研究，这种疾病的发病原因被找到了。 当Eamonn Maher教授领导的遗传学家团队分析病人的基因组时，他们发现了疾病起源的线索，因此对该疾病的研究有了突破性进展。Maher教授的团队发现在病人体内有一个叫做OTULIN的基因发生了突变。早在2013年David Komander课题组发现了OTULIN基因并命名了它。他们发现：OTULIN是一种去泛素化酶，它特异性的剪切线性泛素链（泛素链是通过甲硫氨酸残基（Met1或M1）连接的）。 这些线性泛素链的组装是一个关键警告信号，该信号通过激活协调免疫反应的核因子κB（NF-κB）转录因子，开启一个炎症反应。从2013年开始，Komander课题组一直致力于揭示OTULIN在免疫系统调节以及健康与疾病中所扮演的角色。 与Andrew Mckenzie课题组一起，他们用小鼠模型实验揭示了OTULIN在抑制免疫系统活性中发挥了关键的作用，但在人体中，对于OTULIN的重要性尚缺乏证据
不过，令该研究小组兴奋的是，Maher教授邀请他们并开始一项合作研究---关于进一步研究自身免疫疾病的分子基础。他们发现了人体内OTULIN基因的重要性，也发现了因OLTULIN酶缺失引起的症状，在免疫细胞中敲除OTULIN基因的实验老鼠体上，研究者重建了致病基因，这些经基因修饰的小鼠出现了和人类患有OTULIN基因相关的自身免疫综合征的症状。这项研究使得对疾病的认识更进一步，如该病的机理的理解，OTULIN基因缺失的结果等。实验鼠模型上的研究工作对于了解该疾病的病理机制起到了关键性的作用。研究团队发现：OTULIN基因是通过抑制所在细胞内的线性泛素的水平来起作用的，其作用类似于刹车上的脚，用以保证免疫系统在未经许可的情况下不失去控制，缺少了OTULIN基因，即使在没有感染的情况下，线性泛素的水平不受控制，激活免疫系统。高敏感免疫系统就开始攻击病人自身，而不是入侵的细菌、真菌，导致了病人上述的症状。
最重要的是，该研究组还发现了一种对于该病的治疗方法。通过给予一种抗体阻断肿瘤坏死因子（TNF），调节免疫系统的敏感性，可以消除实验小鼠和患者身上的所有ORAS症状。TNF是激活免疫系统的主要激素之一，通过阻断TNF的作用，症状缓解，ORAS患者可以过正常的生活。重要的是，阻断TNF的抗体药物，如：英夫利昔单抗（Infliximab）、英夫利昔单抗（Remicade），已被批准用于其他自身免疫性疾病和炎症性疾病的治疗，包括类风湿关节炎、Crohn’病，这使得它容易被患者得到，同时这也是一个对已获临床批准的产品再利用的很好的例子。
这项工作突出了泛素系统的重要性，特别是它在调节人体正常的免疫功能中的关键作用。这项工作为开发靶向泛素途径药物有进一步的启示，因为这很清楚，任何阻碍OTULIN功能的药物都可能对健康会有负面的影响。
更多信息请查阅：Rune Busk Damgaard et al. The Deubiquitinase OTULIN Is an Essential Negative Regulator of Inflammation and Autoimmunity, Cell (2016).DOI: 10.1016/j.cell.2016.07.019
由医学研究委员会提供。

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