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【重磅文章】肿瘤免疫疗法的下一波机会在哪里？
免疫系统除了抵御外来异物包括病毒和细菌等入侵，还有一个重要的功能就是清除自身变异的细胞如肿瘤细胞。人人谈癌色变，但人体其实每天都会产生少数癌或类癌细胞，不过人体免疫系统会很快发现并将其清除。然而癌细胞在不断变异中，逐渐找到了对付免疫系统的办法，慢慢逃脱了免疫监控，最终将我们击败。在这个过程中,免疫系统从未放弃过战斗。早在150年前，有人就发现肿瘤组织中有大量的淋巴细胞。随后，William Coley和同事就发现了免疫和肿瘤紧密相关，他们在治疗中观察到有细菌感染的肿瘤病人瘤体缩小得更快。可惜在接下来100多年中，肿瘤免疫疗法没有取得突破性进展,直到最近免疫检查点抑制剂的出现。最先引起人们兴趣的是肿瘤疫苗，也就是利用肿瘤特异的抗原激活和加强免疫系统。然而这些尝试多以失败告终，疗效时有时无,有时甚至恶化疾病。第一个有确切疗效的肿瘤疫苗要算Sipuleucel‑T (Provenge; Dendreon)。就是将DC细胞用前列腺肿瘤抗原prime后，输回人体，治疗前列腺癌。可惜效果一般，成本太高，公司以破产告终。目前还有各种疫苗在临床阶段，比如抗 gp100, MUC1, MAGEA3等。肿瘤疫苗令人失望的结果让很多人对免疫疗法产生了怀疑。然而免疫检查点抑制剂，特别是PD-1单抗的成功改变了一切， 开启了肿瘤免疫治疗新时代。 近代肿瘤治疗是从化疗开始的，开始于第一次世界大战期间, 灵感来源于化学武器芥子气。2001年以诺华的Gleevec 上市为标志，开启了肿瘤靶向治疗的时代，到2015年奥巴马宣布精准医疗计划达到巅峰。 精准医疗靶向肿瘤变异基因，有效率高，然而Genome不稳定的肿瘤细胞，很快产生新的变异，药物产生抗药性，所以靶向药物的应答时间一般不到一年，疾病重新进展而恶化。当然针对新的变异，还可以开发新的药物，比如最近上市的AZD9291，然而这终究不可持续。而免疫系统理论上可以克服肿瘤快速变异，因为T细胞可以产生高达1015种不同的受体，几乎可以辨识任何肿瘤变异，用现在流行的话来说就是总有一款适合你。因此免疫疗法可能适用多种类型，多种变异的肿瘤。另一个优势就是免疫有记忆功能，因此应答时间长。在参加第一个免疫检查点抑制剂ipilimumab临床试验的Melanoma病人中，20%的病人已经成活4年以上，有一些已经成活10年，已基本治愈。第三就是，免疫疗法具有与任何现有治疗手段和药物，以及在研新药联合使用的潜力。最后，免疫治疗的主要副作用是过度炎症，可以被现有抗炎药物比如可的松有效控制。目前免疫疗法最大的限制是有效率太低。比如PD-1的有效率从15%-50%不等，一般neoantigen load高的肿瘤如Melanoma和抽烟诱导的NSCLC中有效率较高（图1）。因此发现为什么只有特定的人有效，找到相应的biomarker和解决办法成了最大的课题。很多人相信联合用药是方向之一。美国最近在陈颂雄和副总统拜登的领导下，宣布了攻克癌症的登月计划。到2020年要招募2万个病人，开展免疫疗法的各种联合方案的临床试验。然而最近ipilimumab联合用药因为增加毒性或没有获益而中止了数个临床试验，似乎预示肿瘤不会就这样缴械投降。但是肿瘤免疫疗法到底第一次让人感觉到了治愈不再是随机事件，极大地增强了我们攻克癌症的信心。
图 3: 靶向药物对免疫系统的影响（Nature Reviews Drug Discovery, 2012,11;214）
（1） NK cell：第一轮的innate immune 反应，可以吞噬肿瘤细胞。（2）Dentritic cell: 主要的antigen-presenting cell, 可以吞噬肿瘤细胞。（3）CD8+ T effector Cell：主要是adaptive immune反应, 经antigen-presenting cell 的priming 后，准确击杀肿瘤细胞。（4）CD4+ Thelper Cell: 分泌Cytokines,帮助激活Teffector, B cell, 以及macrophage等。（5）Monocyte/Macrophage: 可以吞噬细胞，分泌各种Cytokines。TAM是一直跟着肿瘤细胞的Macrophage（Tumor associated macrophage），可以分为M1和M2。其中M1增强T cell免疫功能, M2抑制免疫系统而帮肿瘤细胞生长和转移。（6）B cell: 分泌抗体。在肿瘤免疫疗法中的作用还研究的比较少。（7）CD4+ Treg 和MDSC: 抑制性免疫细胞，原意是压制过度免疫炎症反应，以免伤及无辜。在与肿瘤的战争中成了伪军，帮了肿瘤的大忙。（8）肿瘤细胞：最狡猾的敌人，可以直接消灭T 细胞，或者无效T 细胞（T cell exhaustion）或招募抑制性T细胞，也可以分泌或表达各种免疫抑制信号分子。（9）Fibroblast：帮肿瘤修工事的民工，构建肿瘤微环境(stroma)，还可以分泌各种免疫抑制剂，对抗免疫部队。
肿瘤细胞及其微环境可以分泌或表达各种信号分子，作用于免疫细胞上表达的免疫检查点而抑制免疫攻击。免疫检查点抑制剂，一般为单抗分子，可以block这种作用，因此松开了免疫刹车，重新激活免疫攻击。以抗CTLA4和PD1为代表的免疫检查点抑制剂ipilimumab (Yervoy; BMS),pembrolizumab (Keytruda; Merck) and nivolumab (Opdivo; BMS),在melanoma上取得空前成功，适用范围已快速扩至肺癌，RCC等其他器官和类型，与现有治疗手段和药物联合使用的临床试验过百。有人估计到2020年免疫检查点抑制剂的市场规模将达300亿美元。其他新的免疫检查点无疑成为竞争最激烈的领域。免疫检查点抑制剂可以作用于免疫检查点，也可以作用于与检查点结合的Ligand。目前在研的免疫检查点主要包括（图6及表1）：
Cell-based 的疫苗治疗是最早开始尝试的免疫疗法之一，现在仍有很多处于临床研究之中。但是近期可能难有大的突破。现在人们关注比较多的是CAR-T和陈颂雄搞的类似的aNK、HaNK、TaNK系列。特别是CD19-CART 成功将一名叫Emily Whitehead的患有白血病的小女孩治愈后，被媒体广泛报道，一夜之间掀起了CAR-T的热潮。其实早在1989年，CART的概念就被Gross等人提出。他们发现在T细胞中表达识别TNP hapten的chemeric受体，可以不依赖HMC分子激活T细胞分泌IL-2。25年中，人们探索了如何收集病人T细胞，构建肿瘤特异性的CART,体外培养和扩增，通过化疗deplete淋巴系统后输回人体，使CART快速到达肿瘤组织，直接攻击肿瘤细胞（图10）。CART目前仍处于临床阶段，但对血液瘤已显示治愈的潜力，受到追捧。如果以现代药物的角度来审视CART，仍然是危险和不成熟的。但新事物缺乏监管措施，各个医院和研究者有较大的自由度将其带入临床研究，这在现代药物的研发中是不可想象的。这既促进了这项技术的发展，但也带给病人极大的风险。Her2-CART临床试验就有几名病人死于肺部的“on-target，off-tumor”副作用。正是由于技术不成熟,所以有很大的改进空间。在一个新而且不成熟的领域，跑得太快不是好事。就像黑夜开高速，跟在后面200米最好。因此，我们应该紧跟Novartis、Pfizer、Juno、Bluebird,kite这些领头羊。值得一提的是中国在CART领域由于临床的自由度，发展很快，临床经验积累很多，但颠覆性新技术还跟得不够紧。目前的创新方向，主要是要解决CART目前面临的问题（表6）。由于篇幅关系，不能详细介绍，留待下一期专门介绍CART和NK。