【我药点评】永不消失的冰桶挑战： 肌萎缩侧索硬化（ALS）治疗药物简介
风靡一时的冰桶挑战引起人们对一种可怕罕见病肌萎缩侧索硬化（ALS），俗称“渐冻症”，的关注。肌萎缩侧索硬化（ALS）也叫运动神经元病（MND），又叫夏科（Charcot）病，而美国也称卢伽雷氏（Lou Gehrig）病。它是上运动神经元和下运动神经元损伤之后，导致包括球部（所谓球部，就是指的是延髓支配的这部分肌肉）、四肢、躯干、胸部腹部的肌肉逐渐无力和萎缩。早期症状轻微，易与其他疾病混淆。患者可能只是感到有一些无力、肉跳、容易疲劳等一些症状，渐渐进展为全身肌肉萎缩和吞咽困难，最后产生呼吸衰竭。肌萎缩侧索硬化的病因至今不明。20%的病例可能与遗传及基因缺陷有关。另外有部分环境因素，如遗传、重金属中毒等，都可能造成运动神经元损害。要早期诊断肌萎缩侧索硬化，除了神经科临床检查外，还需做肌电图、神经传导速度检测、血清特殊抗体检查、腰穿脑脊液检查、影像学检查，甚至肌肉活检（1）。
作为一种罕见病，ALS的治疗手段十分有限。减轻症状的一般治疗包括使用抗阻胺药减少口水；若痰多，可给予雾化吸入及化痰药；如出现情绪低落，与以抗抑郁治疗等。开始呼吸不顺时，可使用一般氧气或使用双正压呼吸机（BiBAP）帮助呼吸，发生进一步呼吸衰竭时，则需气管切开，使用人工呼吸机。随着科学发展，许多公司和研究机构正致力于开发更加方便的药物治疗，细胞治疗和基因治疗（1）。上市和正在研发的后期药物包括（2）：
药物名称 | 原研公司 | 剂型 | 研发状态 | 作用机制 |
Riluzole 利鲁唑（RiluteK） | Sanofi | 片剂 | 上市 US1996 China 2004 | Benzothiazole glutamate antagonist |
Dexpramipexole右普拉克索 | Knopp Neurosciences | Oral | Phase III in US | Dopamine agonist |
NP-001 亚氯酸钠 | Neuraltus Pharmaceuticals | IV | Phase II in US | Macrophage modulator |
NurOwn | BrainStorm | IV | Phase II in US | Stem cell therapy |
1. Riluzole 利鲁唑
利鲁唑是目前唯一国际承认、且通过美国食品药物监督局（FDA）批准治疗肌萎缩侧索硬化的药物。这个小分子在60年代就被合成，并发现有抗谷氨酸的药理作用。谷氨酸对神经元的损伤被认为是ALS的发病原因之一。因此临床上试用此类药物进行治疗并取得一定效果。临床上也在尝试以神经营养因子、抗氧化剂如维生素E、维生素C以及肌酸、CoQ10等与利鲁唑联合应用，以对肌萎缩侧索硬化进行保护性治疗。该药物在中国除原研sanofi进口品牌力如太外，仿制厂家有江苏恩华和鲁南贝特。三期临床结果显示利鲁唑能够提高ALS病人的生存率：100mg剂量每天，18个月后病人的死亡率比安慰剂组低35%。病人平均生命周期延长3个月左右。显然，临床效果远不如人意。
2. Dexpramipexole 右普拉克索
右普拉克索是新上市的抗帕金森药物普拉克索（Pramipexole）的R手性异构体。对多巴胺受体许多亚型具有很强的亲和力和激动作用。该药物用于ALS是美国Virginia大学的科学家发现的，最早是Biogen Idec公司授权进行开发，然而2013年三期临床结果令人失望，Biogen终止了开发。随后的post hoc 分析发现临床二期和三期的病人baseline characteristics具有很大差异。按照二期入选标准分析三期的subgroup, 发现病人的身体功能和生存期有很大的改善。因此，Knopp Neurosciences获得授权后，重新积极开发，目前处于新的二期临床阶段。BI的盐酸普拉克索缓释片用于帕金森症，中国已有进口。右普拉克索和普拉克索的药理作用十分相似，ALS病人在医生的指导下，是否可以尝试处方外使用普拉克索呢？
3. NP-001 亚氯酸钠
NP-001是一种非常简单的无机盐亚氯酸钠，在药明康德的化学实验室都能找得到。研究表明该化合物能够调节自噬作用，对神经元具有保护作用。临床上通过静脉注射，用于治疗ALS，目前处于二期临床状态。二期临床结果表明，NP-001对ALS病人的疾病进展有延缓作用，改善多项血液指标。2011年和2013年，美国和欧盟分别授予其孤儿药状态。2014年9月Neuraltus Pharmaceuticals公司计划三期临床，预计2015年二季度启动。
4. NurOwn
NurOwn是高大上的干细胞治疗。BrainStorm Cell Therapeutics公司通过自体骨髓衍生的干细胞分泌神经因子GDNF and BDNF保护神经元，从而治疗ALS。几项二期临床，取得了很好的结果。美国2014年10月授予其快速审评的状态。
结语
罕见病比如ALS虽然得到了人们的关注，但临床上仍然缺乏有效的治疗手段。但随着基础科学的发展，无论是传统小分子，还是干细胞和基因治疗等新手段都处于积极研究当中。药明康德作为国际一流的研发平台，致力于罕见病的诊断和治疗，一定会加快有关药物的研发进程，为广大病患带来福音。
参考文献
（1） 百度百科
（2） Thompson数据库资料
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