原创首发 | Pamrevlumab和GLPG1690治疗特发性肺纤维化的临床II期阳性结果及对其他纤维化疾病的意义

  特发性肺纤维化（IPF）

特发性肺纤维化（IPF）被定义为成人发生的病因不明的慢性纤维化间质性肺病，其特征是通常间质性肺炎的组织病理学模式。这是特发性间质性肺炎中最常见的，并且是总体上最常见的间质性肺疾病形式之一，估计每100,000例患病率为50。更重要的是，随着年龄的增长，IPF的流行率急剧上升。在50岁以下的患者中几乎不存在，但在75岁以上的患者中估计为0.2％。

在各种形式的间质性肺部疾病中，IPF由于其独特的不良预后和对传统疗法的无反应性而受到最多的关注。IPF的中位生存期仅为3年；进行性呼吸困难和最终呼吸衰竭是最常见的自然病史。

图 1。间质性肺炎的组织病理学表现的显微照片。

大功率放大（右侧）显示成纤维细胞增殖的焦点，接近纤维化区域，其中可观察到轻度、非特异性、慢性炎性细胞浸润。在胸膜下空间中，可以认识到典型的蜂窝结构。

 Pamrevlumab 

2017年8月7日，FibroGen, Inc.（美国，旧金山）公布了该公司在特发性肺纤维化（IPF）患者中的随机、双盲、安慰剂对照的Pamrevlumab临床II期的积极研究结果。Pamrevlumab是由FibroGen开发的、专有的、用于抑制结缔组织生长因子（CTGF）的拥有全新机制的治疗性抗体。慢性纤维化和增殖性疾病的特征在于持续和过度瘢痕可导致器官的功能障碍和完全丧失。CTGF是这类疾病中常涉及的一个因素，是一个治疗纤维化的全新靶点。

在本次研究的双盲、安慰剂对照部分，113名患者被随机分配（1：1），接受Pamrevlumab或安慰剂治疗48周。从基线到第48周，Pamrevlumab达到了强制肺活量（Forced Vital Capacity，FVC）。强制肺活量是在充分吸气后强制吹出的空气量（以升计）的百分比预测值（FVC% predicted）的主要功效终点。

使用线性斜率分析在意图治疗群体中证明了统计学意义：

• Pamrevlumab治疗组从基线到第48周预测的FVC％平均下降为2.85，而在安慰剂组平均下降7.17。绝对差异为4.33。

• Pamrevlumab治疗的患者在第48周时FVC的平均降低为129毫升，而接受安慰剂的患者平均减少了308毫升。

• 与以前的临床研究一致，Pamrevlumab在IPF患者中耐受性良好。

在双盲、主动控制的组合亚研究中，五十七（57）名患者被随机分配，以评估将Pamrevlumab与批准的IPF治疗组合的安全性。三十六（36）位使用稳定剂量的pirfenidone的患者随机分配2：1，同时接受Pamrevlumab或安慰剂治疗24周。二十一（21）位使用稳定剂量的nintedanib的患者随机分组为2：1，也可接受Pamrevlumab或安慰剂治疗24周。当与nintedanib或pirfenidone组合使用时，Pamrevlumab耐受性良好。

 GLPG1690 

2017年8月9日，加拉帕戈斯（Galapagos NV）（比利时，梅切伦）（泛欧证券和纳斯达克股票代码：GLPG）在FLORA IIa期试验中宣布其ATX抑制剂GLPG1690在特发性肺纤维化患者中呈现积极结果。

• 在12周治疗期间，肺的强制肺活量（FVC）保持稳定，而安慰剂组显示预期中的下降。

• 功能性呼吸成像（FRI）证实FVC数据具有统计学意义。

• GLPG1690通常耐受性良好。

• GLPG1690是第一个在IPF患者试验中显示出效果的ATX抑制剂。

• 预期GLPG1690将进展到临床晚期研究。

FLORA是一项探索性、随机、双盲、安慰剂对照、每日一次口服GLPG1690临床研究。该试验性药物在23名IPF患者中服用了12周，其中17名接受GLPG1690，6名接受安慰剂。研究的主要目标是评估GLPG1690在IPF患者群体中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。次要目标包括肺功能评估、疾病生物标志物变化、FRI（Functional Respiratory Imaging，呼吸功能成像）和生活质量。IPF诊断得到集中评估的证实。在开始用GLPG1690治疗之前，先前使用nintedanib或pirfenidone的患者必须停药至少4周。

在12周的时间内，接受GLPG1690治疗的患者FVC增加8mL，安慰剂组患者FVC降低87mL (平均值为基线)。安慰剂组FVC的这种减少符合IPF患者类似的第三方研究的预期。除了在12周的时间内肺功能的下降之外，更敏感的功能性呼吸成像（FRI）证实了GLPG1690组的疾病趋向稳定，而安慰剂组的疾病则继续恶化，有两个具体参数的差别达到统计学意义。

GLPG1690治疗患者血清LPA18:2（ATX抑制的生物标志物）明显降低，这是根据GLPG1690的作用机制所预期的。因此，在FLORA的IPF患者中确认了临床研究1期在健康志愿者中观察到的GLPG1690与靶点的结合程度。

GLPG1690在该临床II期研究中耐受性通常良好。GLPG1690患者和安慰剂组患者因不良事件停药，严重不良事件的发生率相似。

Galapagos计划快速推进GLPG1690到临床晚期研究，并已与监管机构就临床研究设计进行了磋商。

 Pamrevlumab和GLPG1690的初步比较 

由于临床研究设计的差异，在功效方面区分Pamrevlumab和GLPG169目前尚不可行。特别是GLPG1690的受试者数量较少，治疗持续时间相对较短。因此，不能确定观察到的用药组FVC 的8mL增加是否会在大量患者中和在更长的治疗持续时间之后持续。

表 1. Pamrevlumab 和GLPG169治疗IPF功效的初步比较。

 CTGF作为治疗IPF靶点及其MOA 

CTGF也称为CCN2或结缔组织生长因子，是细胞外基质相关肝素结合蛋白的CCN家族的细胞质蛋白。不同于传统的生长因子或细胞因子，CTGF似乎没有独特的受体以高亲和力结合而诱导信号转导。CTGF是一种多功能肝素结合糖蛋白，通常以低水平表达，但几乎在所有纤维化病症中显着富集。基于细胞的研究已经显示CTGF调节有助于纤维化发生的多个过程，包括细胞增殖、迁移、粘附、存活和细胞外基质产生。

CTGF表达被许多细胞因子和与病理生理相关的病症诱导。其存在通过经由趋化因子募集到器官中的其它细胞，包括上皮细胞、星状细胞、驻留的成纤维细胞或纤维细胞的转分化来诱导肌成纤维细胞的形成。CTGF还激活肌成纤维细胞并刺激它们沉积并重塑ECM（细胞外基质）蛋白。这导致组织重塑和纤维化。

CTGF和TGF-β的这两个分泌因子被广泛认为是纤维化发生的通用介质。CTGF作为TGF-β信号传导的下游和合作介质影响参与纤维形成过程的各种细胞类型，包括间充质干细胞、肝星状细胞、肾足细胞、肾小球膜细胞、顶叶和肾小管上皮细胞、肺II型肺泡细胞、间皮细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、心肌细胞、周细胞和成纤维细胞。因为TGF-β是CTGF的强力诱导剂，大多数模型假定CTGF作为TGF-β活性的下游介质，现有的一些动物数据显示了TGF-β和CTGF在成纤维化反应的发生和维持过程中的具有强大的协同作用。CTGF刺激后持续纤维化的机制至今尚未被阐明，至少部分是由于CTGF的非常复杂的作用机制（MOA）。

 Autotaxin（ATX）作为治疗IPF的靶点及其作用机制（MOA）

Autotaxin（ATX），也称为外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2（NPP2或ENPP2），具有将溶血磷脂酰胆碱转化为LPA的溶血磷脂酶D活性, 是产生脂质信号分子溶血磷脂酸（LPA）的重要分泌酶。

LPA是酰基-羟基-甘油基-3-磷酸酯的通用名称，全部由酯化成单一脂肪酸的磷酸甘油骨架和通过特异性G蛋白偶联受体（LPA1-6）发出信号。LPA介导对组织损伤的多种基本反应，包括可能异常或异常过度的反应，使组织损伤导致纤维化而不是修复。通过LPA1受体特异性的LPA信号传导对上皮细胞，内皮细胞和成纤维细胞具有促纤维化作用：该受体的基因敲除减少了bleomycin引起的肺纤维化模型中上皮细胞的凋亡、血管渗漏和成纤维细胞的累积。

现已表明，LPA通过LPA2的信号激活潜伏在肺上皮细胞中TGF-β（通过avb6整合素介导）。通过avb6整合素介导的TGF-β的激活对肺纤维化的发展至关重要。另一方面，通过LPA2的LPA信号传导是天然免疫应答的负调节因子，例如在过敏性肺部炎症中的树突状细胞介导的那些天然免疫应答。生物机体可能需要LPA的这种活性来防止组织损伤后的过度炎症。

通过抑制Autotaxin来限制LPA合成或使用LPA1拮抗，可以限制了肺纤维化的发展。尽管至少三种途径可以从细胞或血小板的膜磷脂或表面活性剂磷脂产生LPA，但体内大多数LPA似乎是由ATX产生的，因为在ATX-无效等位基因杂合的小鼠（Autotaxin +/- 小鼠）中的血浆中LPA浓度大约是Autotaxin +/+ 小鼠中的一半。

图 2。Autotaxin的LPA-LPA1通路。

通过Autotaxin生成溶血磷脂酸（LPA）与LPA通过LPA1产生的信号传导两者都是小鼠中bleomycin诱导肺纤维化所必需的，并且两者都涉及人类特发性肺纤维化的发病机制。LPA产生后通过特定的细胞表面G蛋白偶联受体发出信号。

 CTGF和ATX作为治疗其他纤维化疾病的潜在药物靶点的比较 

如上所述，今年8月份，两项针对IPF临床II期研究都报导了令人兴奋的积极结果。这两个在研药物分别是针对CTGF的单克隆抗体和针对ATX的小分子抑制剂。这两个候选药物看来都有希望应对IPF。此外，相关的基础研究都暗示或明确地声称各自的作用机制适用于肺以外其他器官的纤维化疾病，如肝脏、皮肤和肾脏。这意味着，候选药物如果能先在IPF获得上市批准，将会在更多的适应症中进行验证。

我们似乎知道GLPG169的MOA更明确一些，ATX是否是比CTGF更好的治疗其他纤维化疾病的靶点呢？笔者认为不一定，并想就此提起更多的讨论和辩论。假定有投资者考虑投资Pamrevlumab或GLPG169在肝或肾纤维化中进行临床试验并且只能投资一个候选药物，那么到底该投Pamrevlumab还GLPG169呢？这意味着我们需要知道CTGF和ATX是否在肝脏纤维化中也是合适的靶点，并且哪一个是更合适的靶点。

在这个问题上，笔者有如下考虑：首先，虽然不同组织和器官的细胞（除开一些显著的例外，如红细胞）都含有相同遗传组成的染色体，然而，由于多细胞生物的细胞分化，细胞形态和功能是非常不同的。这意味着在特定的组织或器官中某些基因组被激活，而某些其它基因的表达则被关闭。当然,也有所谓的“家务”基因（housekeeping genes）在所有细胞中以近似相同的水平表达。如果是这样，那么我们可能不能指望的某个特定的信号传导通路在肝脏或肾脏中能起到与在肺脏中相同的作用，这意味着在IPF中有效的候选药物可能在肝脏，皮肤或者肾脏的纤维化中可能没有相同的功效。这种情况，在许多疾病领域，尤其是在肿瘤治疗方面也常发生：即这种情况与治疗来源自不同组织和器官的癌症有些相似。最近Keytruda被FDA批准可以根据实体肿瘤的遗传特征来使用，而不考虑肿瘤的组织来源。这显然是默沙东公司的一个科学和商业上的巨大成功，也确实指出了一条未来抗癌药的监管审批路径。另一方面，鉴于肿瘤的遗传异质性似乎在很大程度上是与起源的组织/器官相关。如果现在就得出结论，癌症治疗将不再与组织或器官的特异性有关,则可能为时过早。换句话说，实体瘤的遗传异质性和起源的组织或器官可能密切相关，或许只是一枚硬币的两面。当然，来源自不同组织和器官的癌症也有许多共同的遗传特征被表达，毕竟几乎所有组织和器官都拥有相同的基因组。其次，我们知道细胞有多个相关的，无论是否有通路交叉的，信号转导途径。它们将以协调的方式执行相同的最终生理功能的调整或重新建立体内平衡，这是因为在恶劣和不断变化的环境中生存的生物体需要许多冗余功能来应对某些关键功能的潜在突然丧失。如果是这样，我们能期望某个信号转导途径在不同器官中的起到的相同程度的作用？也许更可能的状况是：不同器官可能主要使用与其细胞类型和生理特点相关的信号转导途径；如果该主要途径被环境因素或药物阻断，则切换到备用信号转导途径加以弥补。再次，不同的靶点在整个信号转导途径或网络中所处的相对位置，即相对的上游或下游，也很可能影响其功效或副作用。

 总  结 

我们如何判断CTGF或ATX在肝脏、皮肤和肾脏的纤维化疾病中是更好的靶点呢？根据上面的考虑，笔者在此提出一个假设（working hypothesis）：CTGF影响参与纤维形成过程的各种细胞类型相互作用，可能是治疗多种组织纤维化疾病中比ATX更有效的靶点。当然，我们并没有一个最后的正确答案，只是打算利用这个机会提起讨论和辩论。希望能利用IPF临床研究有较大进展的时机，推进其他纤维化疾病新疗法的研究与开发。欢迎所有专业的意见、指正和建议。

特别声明

本文所有引用的原始信息和资料均来自已经发表学术期刊、官方网络报道等公开渠道，不涉及任何保密信息。参考文献的选择考虑到多样化但也不可能完备。欢迎读者提供有价值的文献及其评估。

参考文献

1. Paul J. Wolters, Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Annu Rev Pathol. 2014; 9: 157–179.

2. Lipson KE, et al, “CTGF is a central mediator of tissue remodeling and fibrosis and its inhibition can reverse the process of fibrosis”, Fibrogenesis & Tissue Repair  5 (Suppl 1):S24 (2012) http://www.fibrogenesis.com/content/5/S1/S24

3. Kaffe E, et al. 2016, "Hepatocyte Autotaxin expression promotes liver fibrosis and cancer", Hepatology. 2017 Apr; 65(4):1369-1383.

4. Oikonomou et al’s work allow autotaxin to take its place on the growing list of rationale targets for IPF. By extension, autotaxin appears to be an exciting therapeutic target for fibrotic diseases more broadly, given the important roles for LPA–LPA1 signaling that have been identified in fibrosis of multiple organs such as lung, skin and kidney.

5. Tager, AM, “Autotaxin Emerges as a Therapeutic Target for Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Limiting Fibrosis by Limiting Lysophosphatidic Acid Synthesis”, Am J Respir Cell Mol Biol. 2012 47(5): 563–565.

6. Oikonomou N, et al. “Pulmonary autotaxin expression contributes to the pathogenesis of pulmonary fibrosis”. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012 Nov; 47(5):566-74.

7. Xu MY, et al. “Lysophosphatidic acid induces alpha v beta 6 integrin-mediated TGF-beta activation via the LPA2 receptor and the small G protein G alpha(q)”. Am J Pathol 2009; 174: 1264–1279.

8. Munger JS, et al. “The integrin alpha v beta 6 binds and activates latent TGF beta 1: a mechanism for regulating pulmonary inflammation and fibrosis”. Cell 1999; 96:319–328.

9. Emo J, et al. “LPA2 is a negative regulator of both dendritic cell activation and murine models of allergic lung inflammation”. J Immunol 2012; 188:3784–3790.

10. Sara Knowlden et al, “The Autotaxin–LPA Axis Emerges as a Novel Regulator of Lymphocyte Homing and Inflammation, J Immunol. 2014 Feb 1; 192(3): 851–857.

11. Diana Castagna, “Development of Autotaxin Inhibitors: An Overview of the Patent and Primary Literature”, J. Med. Chem.2016, 59, 5604−5621

本文独家首发于微信公号《药时代》（原《医药研发社交平台》）。

文中仅代表个人观点。

欢迎个人转发到朋友圈、微信群！

欢迎媒体、自媒体、报刊、杂志等署名作者、出处转载！

作者： 无为杂家

出处： 药时代（ID：drugtimes）

编辑：Walker  配图：网络

—— 欢迎阅读近3个月内10,000+文章！——

欢迎联系我们！[e-mail]