万珂前药专利的创新性

硼替佐米（Bortezomib），商品名为万珂（Velcade)，是美国千禧制药（Millennium Pharmaceuticals）（日本武田药品的子公司）的抗癌药。万珂是全球第一个合成的蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitor），可延缓、停止及治疗多发性骨髓瘤和被套细胞淋巴瘤恶化的情况，也是第一个FDA批准的含硼原子的药物。万珂的销售额， 到2021年预计将超过70亿美元。

硼替佐米

硼替佐米是一个硼酸二肽衍生物，其稳定性不高，在水溶液中迅速水解，水溶性低。为了克服这些缺点，科研人员尝试了很多药物制剂，最后发现了硼替佐米和非活性成分甘露醇（重量比1:10）的冻干粉稳定性和水溶性好，在水溶液中也稳定。进一步研究发现硼替佐米和甘露醇在冷冻干燥过程中发生了化学反应，生成了硼替佐米甘露醇硼酸酯。硼替佐米甘露醇硼酸酯有比较好的稳定性和水溶性好。硼替佐米和甘露醇的反应是一个可逆反应，在水溶液中硼替佐米甘露醇硼酸酯和硼替佐米以一定的比例存在。

保护硼替佐米的美国专利有三个（US 5,780,454; US 6,713,446; US 6,958,319）。US 5,780,454是保护硼替佐米化合物本身，该专利在2017年5月3日过期。US6,713,446和US 6,958,319是保护药物制剂，这二个专利的有效期是到2022年7月25日。在药物制剂中，硼替佐米甘露醇硼酸酯是作为一个新化合物来保护的，比如说，US6,713,446中权利要求20保护了硼替佐米甘露醇硼酸酯。

FDA批准的药品是硼替佐米，而不是硼替佐米甘露醇硼酸酯。原因是，虽然在使用前，硼替佐米是以硼酸酯的形式存在，但是在使用时制备成注射的水溶液后，硼替佐米是以硼酸的形式存在。硼替佐米甘露醇硼酸酯是硼替佐米的前药，但这个前药是在进入人体之前大部分就水解了，生成了硼替佐米。

在硼替佐米化合物专利将要过期前，仿制药公司山德士等对硼替佐米药物制剂专利US 6,713,446提出挑战，声称US6,713,446没有创新性，硼替佐米的仿制药可以在化合物专利过期后上市。

特拉华州的联邦地区法院听取了双方的争辩后，判决US 6,713,446没有创新性。原因是：冷冻干燥是已知的技术，甘露醇是已知的药物制剂填充剂；硼替佐米甘露醇硼酸酯是用已知的技术和已知的填充剂后必然的产物，没有创新性。因此US6,713,446无效。

千禧制药上诉到联邦上诉法院，上诉法院驳回了地区法院的判决，判决US 6,713,446有创新性。（Millennium Pharmav. Sandoz (Federal Circuit 2017)）原因如下：

1. 硼替佐米甘露醇硼酸酯是一个新化合物，没有现有文献描述了这个新化合物。

2. 甘露醇有四个羟基，与硼替佐米反应，可能会生成好几个硼酸酯，科研人员会避免合成甘露醇硼酸酯。

3. 硼替佐米甘露醇硼酸酯是用已知的技术和已知的填充剂后必然的产物的结论是“事后诸葛”。

从上述案例，我们可以了解到，创新性是药物专利专利性分析中重要的一个方面。药物制剂专利可以延长药物的专利保护期，以硼替佐米为例，保护期延长了近5年。但是，如果简单地描述硼替佐米为冷冻干燥硼替佐米和甘露醇（1:10）混合物的制剂，那么这个制剂有可能得不到专利保护；即使得到专利保护，也有可能通不过无效请求的挑战。通过研究，发现了硼替佐米甘露醇硼酸酯，然后以新化合物的形式（前药）来申请专利保护，而不是以药物制剂的形式来申请专利保护，从而达到间接保护硼替佐米的药物制剂的目的。

山峰律师

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