AACR上的韩国肺癌管线药物

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(来源：Informa生命科学智库，id:Pharma-Intelligence)

几家韩国公司将在芝加哥举办的一年一度AACR会议上报告其肺癌管道的最新进展，显示出这一领域的高未满足需求和企业的浓厚研发兴趣。

尽管在过去的几年中，韩国取消了部分针对肺癌领域的几笔交易，但韩国制药公司仍在积极推进这一领域的管道建设，以挑战最困难的肿瘤领域之一。

Hanmi制药有限公司和他们的合作伙伴HLB将在今年芝加哥举办的美国癌症研究协会(AACR)年度会议上报告肺癌管线药物的最新进展，希望寻找授权给其它全球制药企业的合作机会。

Yuhan公司的YH25448

在今年1月举行的JP Morgan医疗保健会议期间，多家全球制药企业对其产生了浓厚兴趣，此后，人们对YH25448的预期也在上升。Yuhan正在寻求将YH25448授权给一个全球合作伙伴，计划在4月份开始二期临床试验，YH25448显示对非小细胞肺癌(NSCLC)的脑转移病人有着潜在的获益。

“YH25448是Yuhan开放创新的第一个成果，是一个可以在全球市场上被认可的新药”，Yuhan的研发负责人Soon-Kyu Choi讲到。根据在AACR会议上提交的摘要，YH25448，一种高度选择性和不可逆转的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，在NSCLC中具有强大的脑屏障穿透能力(血脑屏障)，具有优越的抗癌效果。YH25448用于EGFR突变Del19, L858R和T790M突变，同时保留野生型。在NSCLC细胞系和原代肿瘤细胞中，与osimertinib(另一种第三代EGFR TKI)相比，YH25448显示出对癌细胞的生长有更强的抑制作用，显著增加肿瘤细胞的凋亡。

摘要中显示，在H1975细胞的小鼠体内模型实验中，YH25448每日给药一次，在皮下和颅内病变中均有明显的剂量依赖性肿瘤消退，没有异常迹象，比如osimertinib出现的小鼠皮肤角化病等。

YH25448的血浆半衰期为5.9-6.8小时，肿瘤与血浆AUC(0-last)比值为3.0-5.1。YH25448也显示了良好的血脑屏障穿透能力，CSF中药物浓度超过了肿瘤小鼠pEGFR抑制的IC50值。综上所述，这些数据表明YH25448的进一步研究对于EGFR突变阳性的脑转移NSCLC患者具有重要意义。

Yuhan将于6月的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology）上公布其1期临床试验结果。在国内，韩国制药公司目标是在今年晚些时候完成二期临床试验，并在明年向美国FDA申请全球临床试验。韩国公司分析师表示，尽管临床试验数据尚未公布，但Yuhan是可以与阿斯利康的Tagrisso (osimertinib)竞争，因为它在合并脑转移的NSCLC中显示出强大的治疗效果。

Taurus证券说，一旦Yuhan公布了其临床试验结果，这将成为YH25448全球许可交易的基础。Taurus证券预测，这笔交易的价值可能超过Hanmi与 Boehringer Ingelheim针对olmutinib的6.8亿美元许可协议。

Yuhan几年前从生物技术公司Oscotec Inc引进YH25448，Oscotec认为YH25448与其它针对脑转移NSCLC的治疗药物是有区别的，免疫肿瘤学效应的也是不一样的。Yuhan对我们的候选药物感到惊讶，不是因为它出色的疗效、选择性和安全性，而是因为它能穿透血脑屏障。现有的药物不能做到。目前还没有治疗脑转移NSCLC的药物。YH25448也抑制PD-L1，尽管不是完全抑制，但这就带来了其它的额外作用效果。

Yuhan在2016年7月将中国大陆，港澳授权给中国本土企业罗欣制药，但是有迹象表明，Yuhan准备在年底取消这个交易。

Hanmi的肺癌管线药物

同时，Hanmi制药公司，曾经和勃林格殷格翰及再鼎取消过第三代EGFR抑制剂Olmutinib的授权协议，将在AACR上重点展示肺癌管线上的另外两个候选药物，Poziotinib和HM97211。

Spectrum Pharmaceuticals Inc.已经从Hanmi获得了Poziotinib除韩国和中国的其它开发、生产和商业化的独家授权。Poziotinib是 EGFR及HER的不可逆酪氨酸激酶受体抑制剂，目前正在进行针对几个实体瘤的早期临床试验。

根据在2017年10月公布的二期临床研究数据，Poziotinib针对EGFR外显子20插入的非小细胞肺癌患者显示出显著的抗肿瘤活性，总体反应率为73%。

Hanmi的第二个肺癌管道药物是用于小细胞肺癌的新型可逆的LSC1抑制剂HM97211。根据其摘要，在NCI-H1417细胞系中，HM97211增强了H3K4的甲基化及肿瘤凋亡信号。HM97211改变了神经内分泌因子ASCL1的表达，诱导SCLC细胞的程序性细胞死亡。在NCI-H1417异种移植模型中，每日口服HM97211在其有效剂量下并没有显著的毒性。肿瘤样本的分析显示了小分子LSD1抑制剂在SCLC神经内分泌相关转录和细胞增殖中的重要作用。总的来说，这项研究的结果表明，新型可逆LSD1抑制剂HM97211，有潜力成为SCLC患者的重磅治疗药物。

HLB的Apatinib

HLB和它的子公司LSK BioPharma Inc.将在AACR上报告在同基因的小鼠肺癌模型中，选择性VEGFR-2抑制剂Apatinib联合免疫疗法，其显示出协同的抑制肿瘤作用。Apatinib是一种可口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有较高的选择性（IC50 = 1.0 nM），并在多个临床试验中被证明具有低毒性。在本研究中，我们使用了一种LL/2小鼠肺癌同基因小鼠模型，使用单药Apatinib和PD-1药物，以及两个药物的联合，以检测对肿瘤的生长抑制(TGI)活性。

总的来说，Apatinib与PD-1治疗相结合，在抑制肿瘤生长方面发挥了协同作用，计划于 2018年初进行Apatinib与PD -1联合治疗的临床试验。Apatinib已经在中国被批准用于三线胃癌治疗，已在全球开展多种针对其它肿瘤的临床试验，包括正在进行的全球三期胃癌临床试验。

管线药物的前景

Datamonitor Healthcare分析师Dustin Phan说，虽然很难预测这些管道药物的前景，因为开发仍处于早期阶段，但总体来说，似乎有一些潜在的承诺。

如果YH25448可以将其临床前结果转化到临床试验，那么由于EGFR突变阳性NSCLC患者的脑转移仍然是一个具有有限竞争和高未满足需求的领域，因此有可能获得显著的商业回报。目前，Tagrisso似乎是唯一的第三代EGFR抑制剂，在这个患者群体中有有意义的数据。

另一方面，Poizotinib针对EGFR外显子20插入的非小细胞肺癌患者的二期临床取得不错的临床数据，开发者也正在计划针对EGFR或HER2 第二外显子插入患者的二期临床试验。

同样，Apatinib在晚期非鳞状细胞肺癌中也表现出了良好的临床表现，尽管近年来发展缓慢，但Datamonitor的分析师指出，免疫疗法在肺癌领域中发挥着越来越重要的作用，与PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗可以提高药物的临床和商业吸引力。

由于Poziotinib和YH25448针对的是新的未满足的医疗需求，一旦在临床试验中确认疗效，Meritz Securities希望他们能够迅速进入市场，就像Tagrisso一样，仅仅在临床开发开始两年半后，便获得了上市批准。

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