原创首发 | 从疫苗事件看当今制药工艺设计

（图片来源：新闻联播截屏）

2018年7月22日晚间央视新闻报道：【国家药监局负责人介绍长春长生狂犬病疫苗案件有关情况】，现已查明，企业编造生产记录和产品检验记录，随意变更工艺参数和设备。国家药监局已责令企业停止生产，收回其药品GMP证书，召回尚未使用的狂犬病疫苗。国家药监局会同吉林省局已对企业立案调查，涉嫌犯罪的移送公安机关追究刑事责任。负责人说，该企业是一年内第二次被发现产品生产质量问题。

病根何在？如何刮骨疗毒？

上述文字让人痛心之余，我们来找找原因：

表面上是随意变更工艺参数和设备，嗯，上述行为严重违反了《中华人民共和国药品管理法》、《药品生产质量管理规范》的有关规定，下令企业严格按照起来，云云…

然而，真的这么简单就能解决吗？

诸君试想，为什么企业要变更设备和工艺参数？为了故意造假做劣药？不见得。真正的原因在于原工艺的设计较劣，不去“调一下”就无法达到产品的目标属性；但是，可惜的是，这个“调一下”也没做好，所以就出现此次事件。

看到这里，诸君是不是都捏了把冷汗：哦，原来产品关键的不止是在于临床、销售，拙劣的工艺也会导致差的药品质量。

现在哪位敢说自家产品的工艺就是简单的每个工序、每个工艺参数固定一个值，问问车间老员工，美其名曰：时不时还得“调一下”。那么，国家允不允许调一下？我们看看ICH Q8：如果产品给出设计空间，那么产品在设计空间内都是安全的。

ICH Q8中设计空间被定义为：可以确保产品质量的输入变量和工艺参数之间的多维组合与相互作用。在设计空间内进行的调整不被认为是一种变更，反之，如果在超出设计空间的变化将视为变更，通常则需要进行变更的注册批准。

那我们通过某些实验证明的可接受工艺参数范围（Proven Acceptable Range，PAR）跟设计空间又是什么关系呢？是不是简单的参数范围组合就是设计空间呢？

答案显然是否定的！

举个简单的例子，如下图所示，绿色部分表示产品某个属性值在质量标准内。此时，对于每个工艺参数而言，其PAR已经列出。如果仅是简单的将两个工艺参数范围列出的空间当做设计空间，即橙色矩形区域，那么在PAR中随意改变两个工艺参数，必然有超出绿色部分，即超出质量标准的现象发生，导致产品出现质量问题，影响药物的安全、有效。

因此，对于设计空间正确的理解应该是选取绿色部分对应的工艺参数组合；考虑到变异的存在，而日常的操作范围（Normal Operating Range，NOR）应该更小才合适，如下面右图中矩形框出的范围：其对应的工艺参数组合才是我们保证产品质量不出现问题的理想组合。这时我们所说的“调一下”才是安全的，既不需进行注册变更的批准，也不会引起产品质量风险。

这也就是为什么我们一直倡导要引入科学的研究开发及对产品生命生命周期的管理-质量源于设计（Quality by Design，QbD），通俗的讲：如何科学的“调一下”。

QbD是将科学的方法和风险管理的理念应用于药品开发的全过程。属于全面质量管理范畴，强调药品的质量不是依靠检测出来的，而是设计出来的。从整体上看，QbD的实施流程涵盖下面的几个步骤，逐步深入理解产品和工艺，形成一个时间和空间上全面的动态控制体系。

变是绝对的，不变是相对的

当一个产品从生产初期投料到最后包装成成品产出，经历的每一道工序都涉及变异的累加。

变异是无法被消除的，只能减小或者被稳定化。

一个工艺明面一个参数，背地里一套参数，那么，为什么不在产品研发开始就科学的去研究、设计呢？有朋友可能会说：品种老或研究早，现在要重新研究不易。那么，我们强烈建议进行补充工艺研究，不要自欺欺人，亡羊补牢犹未为晚。

已经到来！

让我们一起更新意识，改变观点，

边学习边实践，

用技术和实力制造

可以让我们自己和我们的亲人放心服用的良心药。

第一届中国制剂开发生产论坛筹备之中，

将为朋友们提供这样一个学习切磋交流的平台，

敬请关注！

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