NASH药物研发，摸着石头过河

ZK 药时代 2019-12-11

来源：Informa生命科学智库

概述

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）药物的开发其实是一个摸着石头过河的过程：药物的研发与对其机理的研究同步进行。截至目前为止，还没有专门针对NASH的药物获批，而NASH的后果可能会很严重，比如肝硬化或者肝细胞癌（HCC）。

（1）尽管NASH药物的开发过程很长、耗费巨大、挑战也很艰巨，但是这个领域依然吸引了大量投资

（2）眼下迎来了第一波NASH领域的晚期临床试验，在疾病机理研究方面的投资，能够推动该领域进一步发展

（3）药企、诊断公司、学术机构、监管机构的通力合作，能够推动该领域的进步

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）悄无声息的影响着很大一部分人群。据推测，美国有1/4的人群受此影响。伴随着肥胖与其他相关因素的增长，NAFLD在过去的20年里的发病率爆发式的增长。尽管如此，NAFLD依然是一个很新兴的领域，对它的认知以及临床护理依然有很多模糊的地方。令人稍觉欣慰的是，现在学术机构、制药企业、临床机构已经开始着力解决这个公众问题。

但是，我们需要认识到NAFLD是一类适应症的集合，比较轻度的非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）占据了NAFLD患者的很大比例，在美国大约有6500万患者。从名字可以看出，NAFL的特征主要是脂肪在肝脏中的过度堆积。堆积的脂肪与其他诸如胰岛素耐受等因素联合作用，使得肝脏承受了较大的代谢与氧化物的压力，有可能会触发炎症反应。

这类炎症反应标志着NAFL转变成了更加严重的疾病类型——NASH。在美国，NASH影响了大约1500万人。在2017年BMC的一篇文章中，科学家将NASH描述成葡萄糖与脂肪过度负荷导致的肝脏代谢毒性。如果NASH在这个阶段得不到控制，受损伤的肝细胞开始死亡，紧接着肝脏的损伤修复机制启动，用来补充死亡的肝细胞。但是，如果没有消除导致NASH的深层原因，天然的修复机制就会发生异常，导致组织伤疤，也就是我们常说的纤维化，纤维化最终可能导致肝功能的完全丧失（请查看 Exhibit 1）

Exhibit 1.

NAFLD的疾病进程与发病率

由于缺乏有效的治疗手段，现在对NAFL以及NASH的临床管理更多的是依靠患者的饮食与锻炼控制，但是这些方法的效果并不理想。尽管早期没有明显症状，患者确实承受着进展为肝硬化、肝衰竭乃至肝细胞癌的风险。事实上，到2020年时，NASH在美国预计将成为导致肝移植的头号因素。

考虑到NASH的高发病率以及可能带来的严重后果，该领域确实有巨大的未满足需求。NASH给医疗体系也带来了沉重的负担。因此，NASH最近吸引了生物制药企业的大量关注与投资。数百家药企投身其中，试图从多个角度解决这个疾病：数十种作用机理各显神通，数百个临床试验同时进展，数千个患者被招募其中。（请查看 Exhibit 2）

没有人会怀疑NASH领域的巨大潜力，但是如果资本只关注短期投资，那这个领域可能不是一个好的标的。该领域还在起步阶段，对它的病理机制的研究还不透彻，相关的无创诊断工具也依然缺失，这些因素都成为了该领域临床开发的拦路虎。

Exhibit 2.

处于临床晚期的NASH管线关注的3个维度

一药包治百病？NO！

NASH是一个复杂的失调性疾病，不同患者的表型可能会有显著的差异，最终进展程度以及进展时间，都相差很大。这些多样性给药物的临床开发工作带来了极大的难度。长期研究表明，只有10%到20%的NASH患者最终进展到了重大肝脏疾病，比如肝硬化或者因肝病导致的死亡。Dr. Raza Malik是哈佛医学院的一名助理教授，他指出将患者按着风险分级对医药研发以及临床护理都非常重要。他说：“我们需要知道哪些患者是有进展风险的，从而便于我们决定哪些患者需要接受治疗。”

截至目前，研究人员与医生还未弄清楚那些最终进展为严重肝病的NASH患者与其他NASH患者有什么不同点。现有的证据表明纤维化程度可以作为肝移植或者肝脏导致的死亡的重要考量指标。根据严重程度，肝脏纤维化可以分为F0到F4四个阶段，F0纤维化程度最轻，F4最严重。

由于缺少其他判断风险层级的标志物，目前的临床开发主要关注在出现纤维化的NASH患者，而更早期的NASH患者则没有太好的方法去判断与监测。但是，即使只是那些出现纤维化的患者之间，也存在着很大的差异！最近的研究表明，这类患者还可以平分为3组：进展、好转、稳定（请查看 Exhibit 3）。而且进展的速度也相差很大——平均下来，患者在F0 F4这个评价体系中每前进一级需要10年，但也有患者进展速度非常快，从没有纤维化到肝硬化只需要5年时间。这项研究发表在2015年的一篇文章中：“Fibrosis Progression in Nonalcoholic Fatty Liver versus Nonalcoholic Steatohepatitis: ASystematic Review and Meta-analysis of Paired-Biopsy Studies”。

Exhibit 3.

NASH患者的疾病进程差异很大

NASH预后与进展程度的差异性可能与疾病诱因的多样性有关。目前的假说认为NASH是多种因素共同作用的后果，包括遗传、肥胖、代谢综合症（比如高血压、高血糖、腹部脂肪堆积，以及它们导致的心血管疾病与二型糖尿病）、糖尿病等。Nimbus Therapeutics的前任CSO Dr. Rosana Kapeller指出：“我们现在将NASH作为一个疾病来看待，但也许20年后我们会将其视作10多种疾病，每种疾病都有不同的治疗方法。”

不幸的是，由于目前缺少工具预测哪些患者会进展、按照什么速度进展，这种多样性对药物的开发带来了极大的挑战。招募的患者的差异，可能会直接影响到最终的临床数据——例如安慰组的自发好转的患者，可能会导致治疗组的相对效果大打折扣，进而导致该药物的试验失败。

为了更好的了解NASH的机理，医药公司可以与学术机构更好的合作，开展长期的研究。研究人员目前正在努力通过一些临床试验研究NASH的起源与机理，这些临床数据的汇总无疑将帮助我们更好的认识NASH。除了在临床试验受控制的环境下研究外，还可以资助学术机构对真实世界多样性的研究，真实世界数据也会成为很好的数据补充。

联合用药的经典适应症？

NASH不仅在疾病诱因上多样化，而且在推动疾病进展的机理上也很多样化——尽管很复杂，但我们在药物开发中却不得不去面对。NASH的进程受多个通路的影响，这些通路都可能成为药物开发的潜在靶点。Dr. Malik说：“我们知道哪些通路可能相关，但是我们不知道这些通路之间的层级关系，以及它们之间的相互作用。”

通路的多样化以及认知的不足，或许是为什么目前在研的管线的机理如此多样化的原因。

Dr. Kapeller指出目前在研药物主要针对3个方面：脂肪、炎症、纤维化。一些药物旨在解决代谢问题，比如脂肪过度堆积以及胰岛素耐受；一些药物旨在处理炎症问题；还有一些药物则希望修复纤维伤疤。因为NASH非常复杂，Dr. Kapeller预测单一疗法可能难以有效管理所有NASH患者的进程，药物联用可能更有希望。Dr. Kapeller说道：“只靶向纤维化可能还不够，我认为可能需要靶向所有3个方面——脂肪、炎症、纤维化。我们还不知道到底哪个方面最有效，但我们有可能不得不同时处理这3个问题。”

事实上，在一些单一药物试验中，10%-20%的安慰剂组患者出现响应，而30%-50%的试验组患者出现响应——这意味着药物只在大约1/3的受试人群中出现效果。科学家将这种情况视作NASH的进展是多个因素共同推动的证据。业界期待药物联用能够在更多患者身上产生效果。

现在是药物联用的黄金时间？

在今年4月在波士顿召开的2nd annual NASH Summit上，药物联用成为了一个热点话题。很多人赞同联合用药将成为治疗NASH的终极方案，但是也有人怀疑现在是否适合开展联合用药的临床试验。那些支持立刻联合用药的人，更多的引用一些进展中的试验中看到的数据。而那些谨慎的研究者则认为：目前对于NASH的认识，还不足以支撑我们合理的设计联合用药方案，并警告称重复的试验失败将损害整个行业未来探索的方向。事实上，除了肿瘤以外，很少会将那些尚未在单一用药中显示出效果的药物进行联合。对已经获批药物的联合用药，显然要比那些尚未获批药物之间的联合的风险小得多。尚未获批药物联用带来的潜在问题，比如药物之间的相互作用、毒性、协同效应很难管理。

争论有可能会在一年内第一个药物联用II期试验数据出来后得到平息。多家公司披露的临床前研究数据表明，联合用药的表现明显优于单药。更重要的是，吉利德（Gilead SciencesInc.）今年早些时候披露的第一个人体测试数据显示出了联合用药的积极的效果信号，吉利德计划进一步推进相关试验。

不管现在开展联合用药是否为时尚早，研究者对联合用药的追求应该会继续下去。除了吉利德之外，辉瑞（Pfizer Inc.）也有计划独立测试联合用药方案，而诺华（Novartis AG）与（Allergan PLC）也启动了第一项跨公司合作。其他公司似乎也应该要考虑考虑联合用药的可能性了。聚焦资源将会帮助企业加速开发进度，能够聚焦的方面可以很多样，比如聚焦于体外组织研究以发现如何选择联合用药方案，比如更精准的鉴别出合适的患者从而实现精准治疗。在战略层面，探索合适的合作伙伴，从而找到互补机理的化合物也很重要。

临床试验设计需要考虑的因素

招募到合适的患者是成功的关键！尽管上文提到了诸多挑战，目前仍然有大量的临床试验在进展过程中。考虑到不同类型患者的测试结果可能会相差很大，Dr. Kapeller认为：“招募到合适的患者是成功的关键！”从战略层面看，生物制药企业需要尽力寻找那些未满足需求高同时开发难度低的机会。

一些肝病医师认为最好的治疗NASH的方法是尽早发现，尽早干涉，在F1或F2阶段进行干涉，阻止其进展到更后期。Dr. Malik指出：顾虑主要在于，如果到了F3或者F4才干涉，可能已经太晚了。Dr. Kapeller解释道：“很长时间以来，药企往往都聚焦在F1与F2阶段，但是NASH是一个慢性进展性疾病，可能需要很长时间才能显示出治疗的成效。”因此，FDA与EMA现在开始建议开发人员聚焦在F2或者更后期，这主要是考虑到这部分相对更后期的患者的疾病进展速度可能更快。Kapeller说：“你不可能一个试验做20年。”聚焦在更加晚期的患者，能够在更短的时间内展现出药物的效果，降低开发的成本。

现在开发人员可以以2种不同的路径寻求获得FDA或者EMA的审批（见 Exhibit 4）。一种方法是针对F2或F3类阶段，以合理的替代终点取得加速或者有条件获批。这种审批方法需要获批后继续开展试验，以证实替代终点能够转化成切实的临床收益。另一种方法则是标准获批流程，基于在代偿性肝硬化患者身上的充足的临床结果。这两种路径各有千秋，需要根据药物的作用机理决定选择哪一种方法。尽管加速审批能够让药物更快上市，但是可能会遇到支付方较强的阻力，使用范围受限。而标准流程中病人的疾病进展程度更高，风险更加难以管理，因此也有风险；同时，要想在肝硬化患者中展现出效果，需要药物具有比较强的抗纤维化效果，这无疑也对药物提出了更高的要求。

Exhibit 4.

NASH药物的2种可能的审批路径

密切关注并发症！尽管已经在法规层面建立了NASH治疗药物审批的路径，但是现有的药物能否获得临床成功还有很大的不确定性。除了要确保临床试验招募到合适的患者外，开发者还要注意NASH经常有一些并发症，比如肥胖、二型糖尿病、心血管疾病等等。这些并发症的存在可能会影响到NASH药物的临床数据，在一些案例中，这些并发症导致的风险或者死亡率甚至要高于NASH本身。Dr. Malik指出：“临床终点要重要充分评估这些因素，事实上在一些肥胖的轻度NASH患者中，糖尿病、心血管疾病、中风才是病症或者死亡的主要驱动因素，在这类患者中评估由肝损伤导致的死亡显然很难。”

各类并发症的高发病率，也影响到了支持药物获批所必须的安全数据。例如，超过1/3的NASH患者饱受各类心血管事件的威胁，监管者要求NASH药物要证明自己至少不会增加心血管事件的风险，而要想满足这一要求，开发者不得不开展大型的药物获批后安全研究。

急需无创生物标志物

缺少用于诊断、风险评估、治疗监测的无创型生物标志物，也制约着NASH领域的进步。肝穿刺是目前业内唯一接受的用于诊断以及评估药物临床反应的方法。但是，肝穿刺是一种有创型检测方法，会给患者带来一定的住院以及死亡风险；而且这种方法容易出现样本偏差以及检验医生经验所带来的偏差。目前已经有多种方法处于开发阶段，但是还没有一个方法充分成熟。检测脂肪以及纤维化的方法已经开始出现，但是炎症的监测依然是个难以克服的挑战。Dr. Malik指出：“我们需要将那些仅仅是简单的脂肪变性的患者从带有炎症的脂肪性肝炎患者中区分出来。”

NASH诊断领域的创新可能会加速药物的开发，并最终重塑整个行业。但是，那些能够应用于临床的生物标志物往往需要通过大量的投资与努力，以证明这些标志物作为替代终点的可靠性。为了解决这一挑战，现在很多开发者开始在II期与III期研究中，将探索性的标志物作为次要终点。此外，业内也成立了2大联盟：LITMUS与NIMBLE。这两个联盟的宗旨在于共享资源与客户样本，以加速无创型生物标志物的验证。LITMUS是由欧洲的药企与学术机构成立的，并由布鲁塞尔的Innovative Medicines Initiative管理；而NIMBIL则是北美的相似机构，由NIH支持。

通过开发和验证创新性的诊断技术，企业也能够提升自身在这个行业的地位。

还有一些话想跟大家说

很显然，关于NSAH的故事才刚刚开篇，最终的疗法可能还要数年才能出现。Dr. Malik认为：“这是一个很年轻的适应症，对它的病理原因的探索才刚刚起步，相关药物的开发也才刚刚起步。我们需要保持耐性，我们希望能够在接下来的10年或者20年内得到答案。”目前对患者的饮食与生活方式的干预，由于耐服性的问题，往往难以充分实施与管理，但是在一些案例中，疾病进程由于这些干涉的存在而发生了变化，这使我们相信NASH是可以逆转的！

学术机构、临床机构、药企的共同努力将会推动该领域不断前进，帮助我们逼近最终的解决方案。但这个过程需要各方持续的投入与跨组织交流。

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