中国唯一获批肺癌适应症的PD-1抑制剂Opdivo终于上市了！

作为中国大陆首个获批的I-O治疗药物，也是目前唯一获批用于肺癌治疗的PD-1抑制剂，Opdivo（欧狄沃，纳武利尤单抗注射液，nivolumab），也就是大家耳熟能详的O药，终于于8月28日在中国大陆开出第一张处方。对于中国肿瘤患者，尤其是非小细胞肺癌患者而言，这绝对是历史性的一刻。我们终于能在家门口购买到期待已久的“O”药了！

而就在8月中旬，这个全球首个获批的PD-1抑制剂拿下了它的第17个适应症——被美国FDA批准用于治疗经铂类化疗和至少一种其他疗法治疗后的转移性小细胞肺癌（SCLC）。这是全球针对SCLC的第一个也是唯一一个获批的免疫肿瘤（I-O）治疗药物，同时也是近20年来首个针对此适应症的新疗法。

中国唯一获批肺癌适应症

O药“领跑”免疫肿瘤治疗

在中国，肺癌的发病率和死亡率均高居所有癌症之首，每年新发病例达78.1万例，相当于平均每10分钟就有15人罹患疾病，最为常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（NSCLC），而且68%的肺癌患者被确诊时已是晚期。

尽管近年来肺癌在治疗手段上不断推陈出新，但对于晚期肺癌患者，特别是鳞癌及无驱动基因突变的患者，仍以化疗为主，总体预后较差。改善治疗现状、获得长期生存是他们最迫切的需求。

2018年6月15日，患者终于迎来了希望。基于一项名为CheckMate-078的关键、随机III期临床研究，Opdivo被批准用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。广东省人民医院终身主任、中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席吴一龙教授对此表示：“在全球大多数国家和地区，Opdivo已成为二线非小细胞肺癌的标准治疗。Opdivo的上市毋庸置疑将成为中国癌症治疗领域的里程碑，有望填补国内免疫肿瘤治疗的市场空白，为更多中国晚期非小细胞肺癌患者带来长期生存的希望。”

CheckMate-078研究是第一个在中国启动的PD-1抑制剂临床研究，90%为中国患者，其主要终点为总生存期（OS）。

图1  CheckMate-078研究中纳武利尤单抗注射液组与化疗组总生存期对比

该研究结果显示，O药在以下五个方面优势显著：

1、中位总生存期：纳武利尤单抗注射液组12个月，化疗组9.6个月（图1）；

2、死亡风险：与化疗组比，纳武利尤单抗注射液可降低32%的死亡风险和23%的疾病进展风险;

3、客观缓解率：纳武利尤单抗注射液组17%，化疗组4%;

4、中位持续缓解时间：纳武利尤单抗注射液组尚未达到，化疗组为5.3个月;

5、安全性：3/4级副作用比例，纳武利尤单抗注射液组仅为10%，化疗组47%。

研究结果证实，对于经治中国非小细胞肺癌患者，与标准治疗相比，纳武利尤单抗注射液治疗有效率更高、生存获益显著、且副作用更小。

用真实世界数据说话

O药让晚期NSCLC患者5年OS提高3倍

早期随机对照试验多在高度选择同质的人群中进行，但临床中却会用于更广泛的患者。PD-1抑制剂在真实世界实践中的表现究竟如何，与临床试验相比，究竟是大同小异还是有云泥之别？

在全球现有的PD-1抑制剂中，O药是公开发布真实世界数据最多的PD-1抑制剂。基于此前法国、意大利、西班牙、俄罗斯、阿根廷及中国台湾的EAP，Opdivo均被证实疗效和安全性与既往临床试验一致。

此外，在PD-1抑制剂治疗非小细胞肺癌方面，Opdivo也是目前唯一有最长随访生存数据的PD-1抑制剂。Journal of Clinical Oncology发布的CA209-003临床研究5年随访结果表明，经过5年随访，多线治疗失败的晚期肺癌患者使用O药治疗，16%的患者依然健在，称得上是临床“治愈”。而之前，晚期肺癌患者的5年生存率只有不足5%。

图2  CA209-003研究中纳武利尤单抗注射液组总体人群的OS率

数据结果表明：

1、纳武利尤单抗注射液的5年生存率达16%（图2），鳞癌和非鳞癌几乎相近；

2、纳武利尤单抗注射液的中位总生存期达到9.9个月；

3、PD-L1表达越高，生存期越长，PD-L1表达超过50%的13名患者，5年生存率达43%，意味着接近一半的患者可以活过5年。

作为纳武利尤单抗注射液治疗非小细胞肺癌的首个临床试验，CA209-003研究清晰的显示出免疫治疗随访后期的“生存拖尾效应”，也是其区别于传统疗法的重要特质，即免疫治疗一旦起效，部分病友就能实现临床“治愈”，也就是说长期不复发、不进展、长期生存。

关注“中国特色”未尽需求

O药在肝癌胃癌领域蓄势待发

自2014年7月成为全球首个获得监管机构批准的PD-1抑制剂，Opdivo在其它癌种的应用也不断扩大。截至目前，已在全球超过65个国家及地区获批，涉及肺癌（非小细胞、小细胞）、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌在内的9个瘤种，是目前获批适应症最多的PD-1抑制剂。

在中国，除已获批的肺癌适应症以外，Opdivo还有26项临床研究项目正在进行中，覆盖包括肝癌、胃癌、食管癌等在内的多个瘤种。

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中国是肝病大国。全球每年新出现的肝癌患者中，有一半以上发生在中国。由于大多数肝癌患者诊断时已至晚期，不适合进行根治性手术。此外，由于潜在的肝损伤和肝硬化，以及肿瘤对当前化疗制剂不敏感，致使术后短期预后效果不甚理想。加之过去十年，系统治疗（化疗和靶向药物）研发进展缓慢，肝癌患者对创新治疗方案可谓“望眼欲穿”。

尽管目前暂无PD-1抑制剂在中国大陆获批肝癌适应症。但2017年9月，Opdvio通过快速审评，被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌（HCC）患者，成为首个也是目前唯一在此适应症上获FDA批准的免疫肿瘤药物，为肝癌患者打开了一扇“新窗”。

这项获批是基于一项名为CheckMate-040临床试验，主要针对纳武利尤单抗注射液单臂治疗晚期肝细胞癌的I/II期剂量递增及扩展临床试验，包括慢性病毒性肝炎患者，入组的既有未接受过索拉非尼治疗的患者（一线治疗），也有以往接受过索拉非尼治疗的患者（二线治疗），旨在评价纳武利尤单抗注射液的疗效和安全性。

根据ASCO2017年会上公布的结果显示：随访时间12.9个月，未接受过索拉非尼治疗的患者，使用纳武利尤单抗注射液的一年生存率达到73%，接受过索拉非尼的患者一年总生存率则达到60%（图3）。在长期获益方面，未接受过索拉非尼治疗中位OS达到28.6个月，接受过索拉非尼治疗中位OS为15.6个月，患者获益显著。

图3  Checkmate-040研究中纳武利尤单抗注射液组索拉非尼初治和经治患者的OS率

并且，在接受过索拉非尼治疗的患者当中，疗效评价为稳定（SD）的患者，中位总生存达到了16.7个月。

在肿瘤缓解的患者（疗效评价为完全缓解CR和部分缓解PR）中，缓解持续时间DOR也很长，其中未接受过索拉非尼治疗的患者DOR为17个月，接受过索拉非尼治疗的患者DOR为16.6-19个月。

安全性方面，纳武利尤单抗注射液治疗晚期肝癌与其他肿瘤相似，目前未出现新的安全警示。在II期试验中，纳武利尤单抗注射液组的3-4级不良反应：未接受索拉非尼治疗的患者为29%，既往接受索拉非尼治疗的患者为18%。

当前的临床数据显示，在晚期肝癌中，纳武利尤单抗注射液疗效显著持续，总生存获益趋势令人鼓舞，安全性也能得到保证。值得关注的三个关键点：

1、在此次研究中，中国人在内的亚洲患者占到近50%，实验结果显示疗效和全球患者无差别；

2、无论患者是否伴有丙肝/乙肝病毒感染均能从纳武利尤单抗注射液中获益；

3、不同PD-L1表达状态的患者都能从纳武利尤单抗注射液中获益；

在美国拿下肝癌适应症之后，Opdivo还在加拿大、中国台湾、中国香港等国家和地区被批准上市。迄今为止，Opdivo仍是全球唯一一个拿下肝癌适应症的PD-1抑制剂。

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而在东亚人群中高发瘤种 —— 胃癌方面，Opdivo也已斩获了日本的“通行证”，被批准用于化疗后进展的不可切除的晚期或复发性胃癌。基于一项入组人群来自日本、韩国及中国台湾的III期研究—— ATTRACTION-2（ONO-4538-12）结果：

• 在既往接受过2线或2线以上化疗的晚期胃癌或胃食管结合部癌的亚洲患者当中，纳武利尤单抗注射液单抗的客观有效率(ORR)为11%，缓解持续时间(DOR)为9.5个月；

• 纳武利尤单抗注射液组12个月总生存率显著高于安慰剂组，两组总生存率分别为26.2%和10.9%;患者死亡风险显著降低了37%；

• 纳武利尤单抗注射液的3-4级不良反应仅为10%；

纳武利尤单抗注射液组因治疗相关不良事件所致的停药率仅为3%；安慰剂组为2%。

基于越来越多临床试验数据的结果，免疫肿瘤（I-O）药物逐渐被证实有望为不同瘤种的癌症患者打开通往生命希望的大门。愿在不久的将来，“滚蛋吧，肿瘤君！”这一梦想可以照进现实，更多癌症患者能自信从容地“与时光为伍”。

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[1] 陈万青等.2014年中国恶性肿瘤发病和死亡分析.中华肿瘤杂志.2018;40(1):5-13

[2] Baohui Han, WCLC presentation in 2015

[3] Wu YL, Lu S,Cheng Y, et al. AACR 2018; Abstract CT114.

[4] Five-year follow-up from the CA209-003 study of nivolumab in previously treated advanced non-small cell lung cancer: Clinical characteristics of long-term survivors. 2017 AACR Annual Meeting. Abstract CT077. Presented April 3, 2017.

[5] 王黎君等。1990年与2013年中国人群肝癌疾病负担研究. 中华流行病学杂志 , 2016 , 37 (6) :758-762

[6] 中华人民共和国卫生部, 原发性肝癌诊疗规范（2011年版）, 临床肿瘤学杂志, 2011, 16(10)

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[8] Anthony B. El-Khoueiry et al, ASCO-GI 2018, Abstract 475

[9] Kang YK etal, Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind，placebo-controlled, phase 3 trial Lancet. 2017 Dec 2;390(10111):2461-2471

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