2018医药圈重磅交易盘点：License in是必经之路，License out是未来之路
The following article is from GBIHealth Author GBIHealth
项目授权许可模式是新药研发产业链中非常重要的环节。一方面，它可以弥补企业产品线的短板，正如越来越多的中国新药研发企业通过License in的模式丰富研发管线；另一方面跨国药企也凭借在研项目授权的方式，将产品顺利推进中国市场，或者整合现有业务。
而随着中国企业研发实力的不断提升，License out也开始帮助中国新药研发公司进入到海外市场，通过授权或者共同开发的模式，中国企业不再局限于本土市场。本期，我们将以GBI SOURCE数据库为依据，盘点2018年国内药企与跨国药企之间的License in /out交易。
7月10日，国家药品监督管理局（CNDA）发布关于《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》的通告。随着这项指导原则的发布，License in变得格外频繁。
来自GBI的统计数据（附表中只选取了11笔交易）显示，今年以来，中国企业的License in交易表现活跃，其中：基石药业、和铂医药各有两个License in项目，再鼎医药、腾盛博药分别于近期各完成一笔交易。
从交易金额来看，“智飞生物与默沙东签180亿元新约加码宫颈癌疫苗”案排在第1位。两家公司在HPV疫苗的合作上经历不少波折，今年终于有了新的举措。
“绿叶制药以5.46亿美元收购阿斯利康的重磅产品思瑞康”案排在第2，交易完成之后，绿叶制药获得思瑞康及思瑞康缓释片的指定地区许可资产许可证，覆盖51个国家和地区。由于绿叶制药本身在中枢神经领域布局多年，多款微球注射剂和透皮贴剂正处在临床试验的不同阶段，治疗领域包括精神分裂症及躁郁症、帕金森病、抑郁症等、阿尔兹海默症等。因此，收购思瑞康之后，将进一步完善公司在中枢神经领域的产品线，并且帮助公司在该治疗领域的海外市场做一次试水。
排在第3位的是百济神州在11月底正式与加拿大公司Zymeworks达成的协议。根据协议，百济神州获得该公司在研HER2靶向双特异性抗体药物ZW25和ZW49的临床开发和商业化达成了战略合作，获得双特异性抗体候选药物ZW25和处于临床前阶段的抗体-药物偶联物（ADC）ZW49在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的开发和商业化的独家授权。百济神州将向Zymeworks支付4000万美元的首付款，以及最高达 3.9亿美元的里程碑款和未来销售额的分级特许权使用费。
基石药业的两起License in项目分列第4、5位。今年6月，基石药业宣布和Agios制药公司达成独家合作与授权许可协议，推进 ivosidenib 的单药或联合治疗在中国大陆、香港、澳门及台湾地区的临床开发和商业化。ivosidenib 是由Agios制药公司发现并开发，针对 IDH1 基因突变的、同类首创、在研的口服靶向抑制剂。基石药业将负责ivosidenib 在大中华区针对血液肿瘤和实体瘤适应症的临床开发与商业化，并将首先专注于急性髓系白血病及胆管癌。Agios制药公司将保留 ivosidenib 在全球其它地区的所有权利。
在基石药业现有的14个研发管线中，大多数产品都在临床前或临床I期的较早阶段。而引入了ivosidenib之后，为基石增加了一个研发进展速度最快的候选药物。由于基石已向联交所递交IPO招股说明书，意味着，未来将会经受公众市场的考验。一款已经获得美国FDA优先审评的候选药物，无疑也帮助公司增加在投资者的信心。
此外，基石在今年还斥资3.86亿美元获Blueprint三款抗癌药大中华区独家授权。其中，avapritinib已处于III期阶段，计划2019年向FDA递交NDA。
和铂医药的两起交易分别与印度公司（第11）和中国本土公司科伦博泰（第6）完成。今年8月，和铂医药宣布与Glenmark Pharmaceuticals 已就大中华区开发、生产和推广GBR 1302（Glenmark开发的靶向HER2和CD3 的双特异性抗体，用于治疗HER2阳性癌症）达成协议。
与基石License in中后期项目不同的是，和铂医药授权引进的GBR 1302目前正在进行首次人体研究，以确认在各种HER2阳性癌症患者中的最大耐受剂量。
而与中国本土创新药物研发公司科伦博泰的合作中，和铂医药获得科伦博泰处于临床二期阶段的PD-L1抗体药物A167在全球（除大中华地区以外）的独家开发、生产和商业化许可。同时，双方还就在全球范围内A167和其他药物的联合用药的开发达成协议；双方将许可对方在各自区域内非竞争性的、与A167联合用药的开发权利。这也是GBI数据中，唯一一起两家中国本土公司之间的授权许可交易。
企业选择License in 的方式，总是试图在相对合理的价格和较低的时间成本之下，获得在研项目的开发和销售权利。但是引入早期产品和中后期产品将给自带来一定的风险和优势。早期项目存在不确定性，进入临床试验的每个阶段都有不同的风险。License in之后，如果出现研发失败，或临床数据未达终点，会给公司带来巨大的损失。选择中后期项目或成熟产品，交易成本大大高于早期项目。并且，对公司的销售团队实力也是非常大的考验。
从GBI的统计数据观察发现，今年以来中国企业绝大多数 License in项目的交易对象都是中型规模的海外药企。
再鼎医药上个月刚刚完成了与美国生物医药公司 MacroGenic就后者旗下的三个免疫肿瘤产品的独家合作（排名第7）。 Margetuximab是一个免疫优化的抗HER2单克隆抗体，目前正在进行其针对晚期乳腺癌的III 期临床试验；MGD013是同类首创双特异性DART分子，用于协同阻断PD-1和LAG-3，针对多种实体肿瘤及血液肿瘤；TRIDENT是一个临床前阶段的多特异性分子。再鼎将向MacroGenic支付2500万美元的授权许可首付款以及至多1.4亿美元的潜在开发和商业化里程碑付款。
从此次交易亦可看出，MacroGenic作为专注于创新单克隆抗体研发的美国公司，整体规模上并不及跨国药企，但是在免疫肿瘤领域确实拥有丰富的研发管线。
另外，今年的其他几项与新药研发有关的License in中，跨国药企巨头的身影也较少出现。如德琪医药与Karyopharm四款在研产品中国/亚洲区权益（排名第8）、通化东宝获得法国Adocia胰岛素产品大中华区独家授权（排名第10）、康哲药业7450万美元获得以色列Can-Fite类风湿性关节炎和肝细胞癌药物独家权利（未列入表中）、金斯瑞与百力司康就癌症免疫治疗产品签订许可与开发协议（未列入表中）、再鼎医药获美国Entasis抗感染药亚太区独家权利（未列入表中）等等。
这可能由于过去一两年间跨国巨头药企的早期项目已经与中国公司完成了License in交易。 并且，由于跨国药企自身拥有较强的市场开拓能力，因此中后期的成熟产品并没有过于依靠中国本土企业。此外，跨国药企的交易成本也比较高。
中型创新药研发企业的确是比较好的选择，一方面议价空间合理，且有一定的研发实力和经验。这些企业同样希望抓住中国新兴市场，但自身并不具备很好的市场开拓能力，对中国市场也比较陌生。以授权许可的方式与中国本土企业合作，对它们而言，也能降低成本，获得更多资源。
来自GBI的统计数据显示，截止12月14日，今年以来发生的10起中国企业License out 重磅交易项目，涉及企业包括：恒瑞医药、复宏汉霖、天境生物、豪森药业等。
以仿创结合的模式成为中国创新药龙头企业的恒瑞医药，一直在耕耘海外业务。今年1月，恒瑞医药将BTK抑制剂SHR1459和SHR1266有偿许可给美国TG公司，TG公司将获得在亚洲以外的区域（但包括日本）单用或联合药物治疗恶性血液肿瘤的独家临床开发和市场销售的权利。此笔交易中，恒瑞获得3.47亿元的首付款和里程碑款，并且，每个BTK抑制剂在国外上市后，恒瑞按照约定比例从其销售额中获取提成，提成比例范围为10%至12%。
目前，全球获批的两款BTK抑制剂为艾伯维的伊布替尼和阿斯利康的阿卡拉布替尼。除恒瑞医药之外，国内布局BTK抑制剂的企业有百济神州、人福医药、艾森生物、导明医药和赛林泰。从研究进展来看，百济神州的BGB-311处在第一位，且包括了6个适应症。相较之下，恒瑞医药的SHR1459的研发进度并没有特别大的优势。
SHR1459中国Ⅰ期临床试验，用于治疗血液肿瘤。SHR1266目前处于临床前研发阶段。不过，此次授权TG Therapeutics公司，意味着恒瑞的BTK抑制剂将直接参与海外市场竞争。而全球范围内，已有超过10个在研项目，如果恒瑞的BTK研发进展顺利，未来能占有多少海外市场，还需要依靠TG Therapeutics的销售能力。
此外，恒瑞今年还将用于治疗免疫系统疾病的 JAK1抑制剂（SHR0302）有偿许可给 Arcutis公司。后者将获得该候选药物在美国、欧盟和日本的独家临床开发、 注册和市场销售的权利。与所有年轻的企业相同，成立于2016年的Arcutis通过Licensein的方式，丰富了自身的研发管线。
目前，全球上市的JAK抑制剂有辉瑞的XELJANZ，Incyte、诺华的Jakafi/Jakavi、礼来、Incyte的Olumiant。这也是未来恒瑞在全球市场将遇到的主要竞争产品。目前，恒瑞保留了SHR0302口服型的所有权益。
专注于单抗研发的复宏汉霖，今年6月将自主研发的HLX02（注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体）授权英国Accord公司。后者拥有独家商业化许可（包括但不限于销售、要约出售、进口、分销及其他商业化行为）。目前，复宏汉霖已完成HLX01非霍奇金淋巴瘤（NHL）适应症临床Ⅲ期试验，同时HLX01第二个适应症类风湿性关节炎（RA）临床III期试验也顺利启动。随着多个在研项目的顺利推进，复宏汉霖也从过去几年的埋头研发，转向市场拓展。
天境生物先后完成了两笔和双特异性抗体有关的合作，7月与韩国生物技术公司ABL Bio公司（“ABL Bio”）就天境双特异性抗体（BsAb）项目建立全球战略合作关系：ABL Bio获得该项目除大中华地区以外的开发和商业化权益，并为此支付高达大约1亿美元的总授权金额，包括预付款，以及研发、注册和销售里程碑付款。本次合作包括四个个双特异性抗体项目，具体靶点未透露。
步入11月，天境生物与美国医药公司Tracon Pharmaceuticals就天境生物拥有自主知识产权的CD73抗体TJD5及未来至多5个未具名的双特异性抗体。达成协议：Tracon将负责执行TJD5及数个双特异性抗体在美国及其他北美地区的临床试验和注册工作，并将独自承担在此地区初期临床开发的所有费用，后期临床的研究和商业化费用则与天境生物分摊。另外，Tracon将与天境生物分享由双方共同开发的双特异性抗体在北美地区的权利，并可在某些其他地区从天境生物授权引进这些双特异性抗体。
TJD5是天境生物自主研发的针对CD73靶点的创新药，正在完成临床申报资料的准备工作，预计2019年上半年在美国开始临床I期试验。
这些合作显示中国公司在双特异性抗体开发方面越来越强的能力，并吸引了众多国外公司的青睐，一定程度上反应了中国公司药品质量的提高，有进也有出。
欢迎联系我们！drugtimes@qq.com; 微信27674131