紫杉醇升级之路：全球改良型新药的典范
The following article is from 科睿唯安生命科学与制药 Author 科睿唯安
2018年2月12日，石药集团公告称其注射用紫杉醇（白蛋白结合型）获CFDA批准上市，石药集团终成国内白蛋白紫杉醇的首仿厂家。一时间，紫杉醇再度成为业内关注的焦点。
其实，白蛋白紫杉醇只是紫杉醇升级之路的一个重磅产品，行业文章“利培酮升级之路：全球改良型新药的典范”一文，曾经介绍了利培酮系列产品的升级故事。在笔者看来，与利培酮相比，紫杉醇的升级之路，毫不逊色！如果说利培酮的升级主线是剂型升级，那么紫杉醇的升级便是双主线：剂型升级+适应症扩展。
50年，魅力依然
紫杉醇为红豆杉中提取的天然产物，通过作用于微管蛋白抑制肿瘤细胞有丝分裂，为紫杉烷类的典型代表。理论上讲，其独特的作用机制决定了该药几乎适应于所有实体瘤，也正是这一特质吸引了无数科学家对紫杉醇的垂青。
从1967年紫杉醇首次被发现，到替尼、单抗以及免疫治疗漫天飞舞的今天，围绕紫杉醇的研发从未停止，而且愈演愈烈。
据科睿唯安Cortellis统计，全球范围内处于活跃状态的紫杉醇药物共80个，其中上市7个、注册阶段的 1个，III期的4个，II期的7个，I期的6个，处于Discovery阶段的有55个。
Source:Clarivate Analytics Cortellis （截止2018/02/19）
一个已经拥有50年历史的药物，还能让全球科学家如此痴迷，紫杉醇绝对配得上肿瘤界“不老传奇”的称号。
Taxol®：BMS的成就者
Taxol®为全球第一个上市的紫杉醇制剂，1992年12月首次登陆美国市场。经过BMS近10年努力，其适应症不断由二线向一线拓展。
目前，Taxol®为“晚期卵巢癌、NSCLC、Her2阳性转移性乳腺癌”三大适应症的一线用药。如此强悍的适应症在给BMS带来丰厚利润的同时，也奠定了其全球肿瘤领域的“领头羊”地位。
Source：Clarivate Analytics Cortellis
从1992年上市以来，Taxol®销售额直线飙升，于2000年达到销售巅峰（15.9亿美金）。据笔者统计，截至2017年年底，Taxol®总共给BMS带来了至少超过145亿美金的销售收入。
Source：Clarivate Analytics Cortellis （截止2018/02/19）
尽管Taxol®的核心专利1997年就已过期，但直到2000年9月，全球第一个仿制药才在美国市场出现（TEVA）。截至目前，FDA共批准了Mylan、SANDOZ、ACTAVIS等10个Taxol的仿制产品。
作为第一个紫杉醇制剂，Taxol®在市场上取得了巨大的成功，但该药有一个非常明显的缺陷：溶媒中使用了聚氧乙烯蓖麻油。这一变应原能够刺激机体释放组胺，导致过敏反应，这就导致了Taxol®的两大临床问题：
Taxol®背上了“过敏及严重过敏反应2%-4%发生率”的黑框警告；
用药前必须经过皮质激素及抗组胺药等预处理。
当然，也正是该缺陷给紫杉醇的后续开发留下了广阔的空间，成功上市的有：
Lipusu®：The One The Only
力扑素是针对Taxol的临床缺陷而成功开发上市的全球第一个紫杉醇新型制剂，它是全球第一个也是目前唯一一个获批的紫杉醇脂质体。原研公司为绿叶制药，为我国具有完全独立自主知识产权的本土品牌，2003年1月获批在中国上市。
目前，力扑素获批的三大适应症为：卵巢癌一线治疗、NSCLC一线（顺铂联用）治疗、乳腺癌二线治疗。
与Taxol®相比，力扑素的主要辅料为卵磷脂、胆固醇，不含聚氧乙烯蓖麻油和无水酒精。大量的临床数据表明，该药不良反应显著降低。
得益于力扑素的临床优势及较低的市场价格，在中国三大紫杉醇品牌产品市场，力扑素一枝独秀：2012年在力扑素、Taxol®、Abraxane®三个主流产品中市场占比62%，2013年全国销售额突破10亿人民币，2015年突破15亿人民币。2017年实现21.7亿人民币的销售收入（在三个主流产品中占比77.8%）。
Source：IQVIA
在与发达国家品牌药的正面交锋中，力扑素能够取得如此大的成功，着实难得。
笔者看来，其成功主要得益于三点：
瞄准已有药物的临床不足，战略性地提早布局（比Abraxane®提早5年上市，率先占领市场）；
脂质体技术产业化壁垒较高，仿制难度大；
价格相对较低，患者更易接受。以中值中标价并折算成100mg计算，力扑素的价格约为Abraxane® 的一半。
力扑素与Abraxane 的中标情况对比（RMB）
Source：医药魔方
值得一提的，在力扑素上取得巨大成功之后，绿叶制药并未停止前进的脚步，而是以此为契机，建立了国内唯一一个“脂质体及靶向给药 ”技术平台。目前，该集团已有多个脂质体产品处于有条不紊的开发中。相信绿叶制药在不久的将来会给社会带来更多的质优价廉的产品。
Abraxane®：辉煌正当时
Abraxane®为全球唯一一个上市的白蛋白结合型紫杉醇纳米粒，最早于2005年2月登陆美国市场，其广泛的适应症及较低的不良反应铸就了紫杉醇的另一个辉煌。
目前，Abraxane®获批的三大适应症为：转移性乳腺癌二线治疗、NSCLC一线（卡铂联用）治疗、晚期胰腺癌一线（与吉西他滨联用）治疗。
整体来讲，Abraxane®较Taxol®的进步主要体现在两方面：
顺应性的改善及不良反应的降低
有效性及适应症的拓展
顺应性方面，Abraxane®利用人源性白蛋白作为载体，避免了聚氧乙烯蓖麻油的使用，与Taxol®相比：
可直接给药，无需用药前皮质激素及抗组胺药等药物的预处理；
给药时间更短（Abraxane® VS Taxol®=30minsVS 3h）。
有效性及适应症的拓展方面，Abraxane的优势也非常明显：
在乳腺癌领域，Abraxane®的应答率为21.5%，远高于Taxol®的11.1%。对于已接受一线标准治疗的患者来说，Abraxane®的应答率也近乎Taxol®的2倍（15.5% VS 8.4%）。但在总生存率OS方面，Abraxane®较Taxol®并没有表现出显著性的优势。
Source：FDA
在肺癌领域，“Abraxane®+卡铂联用”与的“Taxol®+卡铂联用”相比，对于NSCLC患者，ORR有了显著提高（33% VS 25%）。同样遗憾的是，在OS方面，Abraxane®与Taxol®无显著性优势；但对于鳞状细胞癌患者，ORR优势更加明显（41% VS 24%）。更重要的，OS有了显著性提高（9.5个月延长到了10.7个月）。
Source:FDA
在胰腺癌领域，“Abraxane®+吉西他滨联用”与“吉西他滨单用”在PFS、ORR等临床终点上均表现了强劲的优势。相较于Abraxane®在NSCLC及乳腺癌OS上留有的遗憾，在胰腺癌领域，Abraxane®终于取得了令人鼓舞的战绩（中位总生存期：6.7个月延长到8.5个月）。
Source:FDA
需要强调的是，与Taxol相比，晚期胰腺癌是Abraxane新拓展的适应症。在Abraxane出现前，吉西他滨作为胰腺癌的标准治疗，已有超过15年的使用时间。可以说“Abraxane®+吉西他滨”联合疗法的出现开启了胰腺癌治疗的新时代。
得益于Abraxane®的临床优势，自2005年上市以来的10年间，Abraxane®已经创造了至少超过50亿美金的全球销售额。
2015年，Abraxane®凭借11.3亿美金的全球销售额步入了“重磅炸弹”的梯队。投资者预计该药市场还会持续增长，2020年将突破15亿美金。
Source:Clarivate Analytics Cortellis（截止2018/02/19）
Orange book显示，Abraxane®专利将于2024年到期。根据Celgene官方公布的专利情况，美国专利到期时间可能要到2026年。
如此大的市场面前，仿制药大佬们早已蠢蠢欲动，但截至今年2月19日，笔者只看到了Actavis和 Cipla两家关于ANDA的报道。
个人认为，Abraxane®之所以能够取得如此大的成功，主要原因是白蛋白结合纳米技术（Nanoparticle albumin-bound）使紫杉醇的载药量增加了50%（175mg/m2 VS 260mg/m2），这一数据奠定了其适应症拓展的基础，也是该技术的核心价值体现。
除已获批的三个适应症外，Celgene还在有条不紊地进行着其他适应症的拓展。
Abraxane®不仅给亿万癌症患者带来了希望，与此同时，它还成就了全球最富有的医生——黄馨祥博士。
黄博士为Abraxane®的发明人。2010年他以29亿美元的价格将其创建的Abraxis Biosciences公司以及Abraxane产权卖给了Celgene。除此之外，他还从该交易中获得2.5%的销售提成以及Celgene相当数量的股票。这笔交易后，黄馨祥以73亿美金的身价登上了2012年的福布斯排行榜（第47位），也是该交易为他后来“Nant医药帝国”的建立奠定了坚实的资金基础。
在我国上市许可人制度刚刚推行的当下，黄馨祥博士的故事似乎给那些心怀梦想的科学家们无限的信心和鼓励。在中国政府鼓励创新的大环境下，相信未来会在中国的科学家中涌现一大批“黄馨祥”。
CynviloqTM：可预见的传奇
CynviloqTM原研公司为韩国Samyang，2007年1月在韩国上市，用于乳腺癌及NSCLC。该制剂为全球第一个上市的紫杉醇胶束。除韩国外，CynviloqTM已经在印度、菲律宾、越南、印度尼西亚等亚洲国家上市。
CynviloqTM所用的材料为mPEG-PDLLA，从已公布的数据来看，与Abraxane®和Taxlo®相比，有如下优势：
Source：SorrentoTherapeutics
笔者认为，最值得关注的亮点有二个：
更高的耐受剂量：这是最具有临床价值的亮点，因为耐受剂量的增加意味着适应症的拓展（胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌）。
微生物及免疫风险降低：Abraxane®采用的是人源性的白蛋白作为药物载体，具有微生物污染及免疫抵抗等风险，而CynviloqTM采用的化学高分子材料，风险降低。
市场方面，CynviloqTM没有像Abraxane®那样引人瞩目，从2007年上市以来，CynviloqTM似乎沉寂了5年，业界对该品种评价也不是很高。直到2015年5月份，CynviloqTM与Abraxane®的关键性BE结果公布，以及5月底黄馨祥博士携13亿美金巨款再度出手，让CynviloqTM一夜之间名声大噪。
从时间节点来看，这个过程伴随着各种并购几乎一气呵成：
而让黄博士出手的临床数据，来源于一个100人的BE试验，试验周期1年零2个月（2014/03-2015/05）。这样的数据价值13亿美金，或许就是改良型新药低投入、高收益的价值体现吧！
Source：SorrentoTherapeutics
短短2年的时间，CynviloqTM完成了从“丑小鸭"到"白富美"的华丽转变。笔者不禁感慨：是金子总会有发光的那一天！但更重要的是发现金子的眼睛以及专业、高效的运作团队。
CynviloqTM能否像Abraxane®那样成功，黄馨祥博士似乎用并购行为给了我们预期。
Paclical®：潜力无限
Paclical®原研公司为Oasmia，这家来自瑞典的公司于2015年10月将该药推向俄罗斯联邦市场。
Paclical®核心技术为Oasmia独有的新型辅料XR-17。XR-17为一种维生素A类似物，为一种双亲性的表面活性剂，包裹紫杉醇后能够形成粒径在20-60nm的胶束，该辅料随药物进入体内后，可被机体代谢。
Source：Oasmia
与Taxol®相比，安全性及有效性与之类似（OS: " Paclical®+卡铂“ Vs. ”Taxol®+卡铂“ =25.7 Vs.24.8 months；NCT00989131)，但无需像Taxol®用药前对患者进行皮质激素等预处理。
与Abraxane®的BE结果于2015年8月公布，数据显示，Paclical®与Abraxane®几乎具有完全相似的药时曲线。
Source：Oasmia
2016年2月份，基于Paclical®与Taxol ®的非劣性实验结果，Oasmia向EMA递交了Paclical®与卡铂联用治疗卵巢上皮细胞癌的MAA。
2016年4月份，公司宣布将于2016年或2017年年底向FDA递交Paclical®的上市申请。
值得一提的是，Paclical®与其前辈Taxol® 、Abraxane®、CynviloqTM相比，其载药量大大提高，辅料与药物比例接近1:1,，理论上讲，其适应症拓展能力在所有已上市药物中最有潜力。
Source：Oasmia
——其他药物
PICN
PICN为印度Sun Pharm的产品，2014年5月在印度上市。该制剂为Nanotecton平台技术制备的纳米制剂。
2016年3月份公布的显示：在有效性和安全性方面，PICN与Abraxane相比无统计学差异。（CTRI/2010/091/001116 印度）。
ORR：PICN VSAbraxane=49% VS 43%
PFS：PICN VSAbraxane=35 VS 34 Weeks
与CynviloqTM类似，Sun Pharm计划以505(b)(2)途径获得PICN的上市许可。
2011年12月，Sun Pharm在美国启动了PICN的I期临床，但截至2016年3月，这个I期临床仍在进行中。与已经完成BE试验的CynviloqTM相比，PICN确实落后不少。
Nanoxel
Nanoxel的原研公司为Dabur Pharma，2007年在印度上市。
从已公布的临床数据看，Nanoxel（300mg/m2）与Taxol（175mg/m2）相比，ORR分别为40%和32.3%。截至目前，笔者未见该药在其他国家的进展报道。
篇幅原因，其他处于临床阶段的药物就不一一介绍了。
（备注：原文首发于2018年2月27日。药时代获得授权转载，供感兴趣的同药们参考。谢谢！）
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