缬沙坦风波跟踪报道 | 雪上加霜，FDA发现新杂质

2019年3月1日，美国FDA在其官网上发布报道文章，“FDA provides update on its ongoing investigation into ARB drug products; reports on finding of a new nitrosamine impurity in certain lots of losartan and product recall”，向公众提供关于对缬沙坦事件进行中的调查的最新信息，该事件导致制药企业对高血压和心力衰竭血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）仿制药的自愿召回。印度的Hetero Labs Ltd.宣布召回87批氯沙坦钾片（25毫克、50毫克和100毫克）。被召回的氯沙坦钾片由Hetero Labs制造，由Camber Pharmaceuticals分销，被发现含有杂质N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）。该杂质是已知的动物致癌物和潜在的人类致癌物。这是NMBA导致的第一次ARB仿制药召回，NMBA是ARB药物中检测到的第三种亚硝胺杂质。

最近，对这些被召回的氯沙坦钾片的测试表明，NMBA水平高于FDA临时可接受的摄入量限制。FDA的评估表明，当药物API的制造过程中存在特定的化学品和反应条件时，亚硝胺可能会产生，也可能是由于溶剂等材料的再利用造成的。

FDA局长Scott Gottlieb医学博士表示，“我们对某些ARB药物中存在第三种亚硝胺杂质深表担忧，但重要的是需要强调，根据FDA的初步评估，暴露于NMBA的患者的癌症风险的增加似乎与NDMA暴露相近，但低于NDEA暴露的风险。尽管如此，药物产品中存在这些杂质是不可接受的。在过去的几个月里，FDA已经进行了一项重大调查，并与制药公司合作解决了这些产品的杂质问题。我们的持续努力确定了杂质可能是由制造过程中药物活性药物成分的特定化学反应造成的。FDA科学家开发了新颖而先进的测试方法，专门用于检测和测量ARB药物中的N-亚硝基二甲胺（NDMA）和N-亚硝基二乙胺（NDEA）杂质。由于有可能发现其它的亚硝胺杂质，我们正在进行广泛的有机化学分析以开发新的检测方法，争取检测其它亚硝胺杂质，包括NMBA。我们将继续与国际监管机构、制药行业和公众分享这些测试方法，以帮助制造商和其它监管机构评估这些产品是否含有任何潜在的亚硝胺杂质。我们正在努力了解这些杂质是如何形成的，将继续研究在制造其它ARB药物产品时是否也会出现亚硝胺杂质。FDA致力于采取措施防止这些杂质在未来的药物制造过程中形成。“

NDMA, NDEA

在最近的测试中，Hetero Labs在氯沙坦钾批次中发现了NMBA。以前召回的ARB产品中没有发现NMBA，FDA正在继续调查。此前，在含有活性药物成分缬沙坦、氯沙坦和厄贝沙坦的药品中发现了另外两种亚硝胺杂质NDMA和NDEA，含有超过临时可接受限度的亚硝胺的产品被立即召回。

最近FDA对召回的缬沙坦中NDMA和NDEA的分析发现，总体而言，个体患者的风险非常低，尽管这并未降低该问题的重要性或FDA的担忧。FDA继续评估亚硝胺对患者造成的风险。FDA和药物制造商继续测试所有ARB药品中的亚硝胺杂质。如果产品中的NDEA、NDMA、NMBA或其它亚硝胺杂质含量高于临时可接受的摄入限量，FDA将与公司合作，迅速将受影响的产品从市场上撤市。

随着正在进行的测试提供更多的信息，FDA将继续更新召回产品列表。如果患者服用ARB药品，他们应定期检查该名单，因为信息可能会发生变化。

药时代将于下周分享最新召回名单

FDA提醒服用被召回的ARB药物的患者继续服药，直到他们的医生或药剂师提供替代或不同的治疗方案。任何患者如果还没有的话，应该及时行动。并非所有ARB药品都含有亚硝胺杂质。

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参考资料：

• FDA provides update on its ongoing investigation into ARB drug products; reports on finding of a new nitrosamine impurity in certain lots of losartan and product recall

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