PD-1扎堆上市，活得久才是硬道理！

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文丨癌度医学部

过去一年对于中国癌症患者而言可以说是“奇迹之年”，多款革命性抗癌药物获批上市，这其中就有被誉为“抗癌神药”的PD-1。

PD-1药物的接连获批，给大家带来希望的同时也带来了难题。越来越多的同类药物上市也让患者在面临选择时感到迷茫，如何科学判断药物疗效从而合理选择药物呢？这得从临床试验指标数据说起。

“治愈率”、“有效率”、“总生存期”、“无进展生存期”、“临床试验终点”，各种医学名词让人眼花缭乱。

不过大家可别被它们深奥的表象给吓到了，读懂关键概念和数据，你也可以！

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■  衡量药物疗效的最重要指标是总生存期（OS），OS是评估肿瘤临床获益的金标准。

■  OS越长意味着患者活得越久，也意味着药物疗效越好。

■  客观缓解率（ORR）不能完全代表临床获益，评价疗效只看ORR远远不够！

临床试验终点

让我们来从头捋捋这些关键概念，就从最基础的“临床试验终点”开始。

临床试验终点是指在临床研究中，为了综合评价试验药物的风险和获益，设置多个观察指标，包括疗效、安全性和生存质量等。它直观的反映了患者通过某种药物治疗后，获得了多大益处。新药上市前都要开展临床试验，常设的临床试验终点就是我们下面要具体说的客观缓解率、无进展生存期和总生存期。

一句话说明，临床获益=临床试验终点受认可=药物有获批上市的资格。

图1  临床试验终点示意图

临床试验评价指标

接下来就是大家最关心的、临床试验中最常用的三个评价指标，客观缓解率ORR，无进展生存期PFS，总生存期OS。

1）客观缓解率ORR

实例说明：

KEYNOTE-001研究入组了655名晚期黑色素瘤患者，这些患者都经过了其他治疗无效，选择K药试试运气。结果有267名患者接受K药治疗后起效（即肿瘤病灶缩小30%以上），因此得出K药的ORR为267/655*100%=41%（图2）。

小编要着重提醒大家注意的一点是，ORR仅代表在一定时间内药物对患者起效了，如果起效时间很短，很快就没效了，患者就不能从这款药物中获益。所以，要评价疗效，只看ORR是远远不够的，更重要的还得看药物的疗效持续时间。

图2  KEYNOTE-001研究疗效瀑布图

（向下的柱子说明肿瘤缩小，越靠近右边肿瘤缩小越多，也就越接近完全缓解即肿瘤完全消失）

2）无进展生存期PFS

实例说明：

KEYNOTE-006研究是一项大型三期临床试验，这就需要随机对照了，也就是入组患者不知道自己用的是传统方案依匹单抗还是K药，这样才有对比价值嘛。

入组了582名晚期黑色素瘤患者，其中360名是初治患者。对于所有患者来说，K药与传统方案的中位PFS分别为8.3个月和3.3个月。简单的说，如果用传统方案，在3.3个月时，有一半的患者肿瘤就进展了，而采用K药，直到8.3个月的时候才有一半患者肿瘤出现进展，新方案相比传统方案多管用了5个月。

对于初治患者来说，效果就更明显了，传统方案的中位PFS只有3.7个月，而K药的中位PFS长达11.2个月，多管用了7.5个月（图3）。新方案K药的疗效远强于传统方案。

图3  KEYNOTE-006研究K药组与依匹单抗组PFS结果

（可以看到K药绿色那根线掉得更加平缓，说明有更多患者疗效还在维持，没有出现肿瘤进展或死亡）

3）总生存期OS

实例说明：

KEYNOTE-189研究也是一个大型三期临床试验，入组患者都是初治的，而且是EGFR或ALK阴性的晚期非鳞非小细胞肺癌。部分患者使用K药联合化疗的新方案，部分患者使用传统化疗方案。

结果发现，使用传统方案的中位OS只有11.3个月，而使用新方案的中位OS预计会超过24个月以上。使用新方案的患者，一年后仍然存活的人数比例为69.2%，而传统方案一年后仍然存活的人数比例为49.4%（图4），新方案疗效确实更好。

图4  KEYNOTE-189研究联合组与化疗组OS结果

（类似上面的PFS曲线，也是曲线平缓更好，说明有更多患者仍然活着，而且拉平的OS曲线意味着部分患者持续有效，有望5年不复发达成“临床治愈”）

目前上市PD-1对比

下面，我们将目前国内上市的四款PD-1单抗药物获批的主要临床试验终点做一对比展示（表2）。

表2  国内上市的四款PD-1单抗药物

（表格仅覆盖了目前已公布可查阅的指标数据，随着时间的推移，表格的数据也会有更新）

由上表可以看出，衡量药物疗效的指标并不是单一的，如果要比较几种药物，哪一种疗效更好，需要综合参考多个指标，但最重要的指标是OS。因为OS越长意味着患者活得越久，也意味着这款药物疗效越好。用一句话来说，OS才是评估肿瘤临床获益和药物疗效的金标准，也是患者和医生最关心的问题。

在众多PD-1单抗中，可瑞达（K药）与欧狄沃（O药）开展的临床研究数量最多，尤为重要的是，这些临床试验基本都设置了OS指标为研究终点。对于大家最关注的OS，我们整理出目前已上市的PD-1单抗中有OS获益的临床试验（表3）

表3  PD-1单抗药物获批适应症中有OS获益的临床试验

由上表可以看出，衡量药物疗效的指标并不是单一的，如果要比较几种药物，哪一种疗效更好，需要综合参考多个指标，但最重要的指标是OS。

因为OS越长意味着患者活得越久，也意味着这款药物疗效越好。用一句话来说，OS才是评估肿瘤临床获益和药物疗效的金标准，也是患者和医生最关心的问题。

行文至此，辛苦大家看到结尾了。如果您看懂了这篇文章，就可以了解为什么新药上市都要开展大型、随机、对照三期临床研究，并对结果进行长期随访了！

牢记OS才是评价药物疗效的最重要指标，您对药物的选择也就不再迷茫了！