清华大学医学院院长董晨：继PD-1后，谁会是下一个肿瘤免疫治疗的热门靶点？

今年2月，清华大学董晨教授课题组等在Nature杂志发表论文"Genome-wide Analysis Identifies NR4A1 as A Key Mediator of T Cell Dysfunction"，文中报道了转录因子NR4A1对于自身免疫疾病和肿瘤免疫起着关键负调控作用，为肿瘤免疫治疗提供了可能的新靶点。

NR4A1的发现意味着什么？用于肿瘤免疫临床治疗需要解决哪些实际问题？免疫治疗的下一个热门在哪？

对于这一系列关键问题，MED24医学传媒专访了董晨教授，他表示，解决NR4A1用于临床的疗效和安全问题的一个思路是：借助于基因编辑技术可能是一个最简便易行，也毒性稍小的方式。

/ NR4A1发现的意义 /

T细胞是人体适应性免疫系统的主要组成部分, 在感染过程中，对病菌侵入有杀伤作用。但另外一方面，T细胞也对自身的组织有免疫耐受，在慢性感染和肿瘤微环境中, 它们也会失能。因此，对于肿瘤免疫来说，调控T细胞功能的分子机制是关键，但具体分子机制却并不为人所知。

包括董晨教授团队在内的研究人员，一直在寻找这种控制T细胞免疫耐受的阀门。幸运的是，他们找到了这个分子——NR4A1。

在研究的过程中发现，NR4A1这个阀门也被肿瘤利用，来抑制T细胞对肿瘤的杀伤力，所以研究人员就做了相应的实验证实了这个分子对于肿瘤免疫是非常重要的，是一个负调控的分子。

NR4A1 表达水平与CD8+ T细胞的肿瘤杀伤能力呈负相关

/ NR4A1和PD-1之间的关系 /

PD-1存在于T细胞的胞膜上，肿瘤细胞通过PD-L1使得T细胞的活性降低。董教授研究的结果证明：PD-1的作用原理之一是把NR4A1的表达提高，来减少T细胞的杀伤力。如果把PD-1的通路阻断，NR4A1的表达也下降。

NR4A1表达受PD-1调节

但同时也发现，其他的分子可以调控NR4A1的表达，比如B7S1。这说明，要使T细胞的活性最大增强，可能不只是把PD-1阻断，其他的通路也需要阻断，或者直接把NR4A1基因的功能抑制。

/  NR4A1的发现如何应用于临床 /

NR4A1是一个核受体，对于核受体，传统的办法主要是通过小分子，但是核受体家族的基因有多个，所以小分子的顾虑在于，全身其他的细胞都会表达，可能会存在一些毒性问题。

由于细胞治疗的兴起，可以特异的在用于治疗的细胞里，把这个基因通过基因编辑的方法敲除掉，这样可能对人体的副作用比较小。

/  下一个热门在哪 /

PD-1掀起了肿瘤治疗的革命，那么下一个肿瘤免疫治疗的热门会在哪里？

对此，董教授认为，目前PD-1的一个挑战在于：它不能解决所有病人的问题，所以还需要通过一系列研究发现PD-1之外的分子，或者是哪些分子可以与PD-1联用。

同时，还有提高免疫治疗靶向性的问题。也就是说，只选择性针对对肿瘤，而不针对自身的组织，把毒性副作用降低，特异地影响肿瘤的微环境，这些问题可能是下一个肿瘤免疫治疗最终的途径，是我们需要最终攻克的问题。

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