药神的公司上市啦！

来源：于平荣

我们投资的精准药物公司Turning Point Therapeutics（TP）前几天在纳斯达克上市了，股票开盘后涨幅超过50%。我们2015年投资了那时候还是初创企业的TP，并参与了他们后面的每一轮融资。

TP是夫妻档崔景荣和李一山创立的。我们前一段时间被史赛克Stryker收购的鼻炎治疗公司Arrinex也是夫妻档创始人。真是生活上的好伴侣，事业上的好搭档。

TP的成功是个财富故事，更是一个科技改变人生的故事。

一，药神崔景荣

崔景荣毕业于中国科技大学，之后在美国俄亥俄州立大学获得化学博士学位。她的开创性成就是开发出了肺癌精准医疗的第一款新药克唑替尼Crizotinib（商品名Xalkori，赛可瑞）。肺癌是世界上导致死亡人数最高的癌症，美国每年患者20万左右，当中约85%是非小细胞肺癌。在克唑替尼被美国食品药物管理局(FDA)在2011年批准前，肺癌的治疗方法多为化疗，几十年没有明显的疗效提升。克唑替尼大大提高了携带ALK(anaplastic lymphoma kinase)基因变异的病人的癌症控制，开创了非小细胞肺癌精准医疗的先河。

崔景荣博士获奖。图片来源：USTCIF

Lorbrena和它背后的女人崔景荣博士：肺癌精准治疗时代弄潮儿

崔景荣不仅发明了第一代的非小细胞肺癌精准药物克唑替尼，数年后又发明了第三代的Lorlatinib（洛拉替尼，2017年FDA批准），现在又发明了第四代的Repotrectinib，是名副其实的药神。她获得过很多奖项，包括2011年美国年度国家发明家奖(National Inventor of the Year)，2013年的化学英雄奖(Hero of Chemistry)等。

二，基因变异与癌症控制

近几十年来，科学家们对于癌症的分子层面机理的理解越来越多，并已经能够有针对性地开发出药物对部分癌症进行精准治疗。

举个例子，当一个人的基因发生ALK重排时, 会产生大量激酶(Kinase)，而这些激酶导致细胞分裂失控，癌变就增多了。激酶的工作流程中很重要的一步叫做磷酸化过程，就是给蛋白质接上一个ATP(adenosine triphosphate，三磷酸腺苷)供给的磷酸基，基本过程如下图：

精准药物控制癌症的手段之一，就是控制上面的磷酸化反应。具体来讲，一个精准药物分子可以与激酶结合，从而阻断激酶与ATP进行结合，激酶的磷酸化活动就得到了抑制，癌症也就控制住了。以这个原理工作的药物统称为激酶抑制剂（Kinase Inhibitor）。

激酶抑制剂类的药物已经有多个了，针对不同的癌症，或是癌症的不同阶段，每年销售额已达数百亿美元。

三，TP新药的与众不同

下图最左边是ATP，其余七个黑色分子是不同的激酶抑制剂。从左数第四个分子Crizotinib是使崔景荣一举成名的第一代非小细胞肺癌精准药物克唑替尼， 右数第三是她带领开发的第三代的Lorlatinib（洛拉替尼），都是她在辉瑞时的工作。而最右边的Repotrectinib就是她创立的TP公司现在开发的第四代新药。

每一个抑制剂分子（黑色）都与ATP分子（灰色）进行比较，可见有很多结构上的相似之处，特别是在下方几个苯环的部分。正是因为有与ATP相似的结构，药物分子能够占据激酶中本来与ATP结合的部位，从而降低激酶与ATP的结合。激酶无法与ATP有效结合，磷酸化过程就无法实现，这就切断了激酶进一步激发细胞分裂、加重癌症的路径。

仔细比较Repotrectinib和上图中的其他药物，你会发现Repotrectinib比其他分子更小、与ATP苯环部分的重叠更好。Repotrectinib更小的分子有很多可能的优势，比如：与激酶的结合可能更紧密、药物就更有效；能够在激酶对其他药物显示抗药性后还起作用；更有效地突破血脑屏障、从而对扩散了的癌症也有很好的效果。

四，临床结果，及其它新药

目前Repotrectinib的临床结果显示，对于ROS1 基因重排的非小细胞肺癌应答率高达90%，而且对于已经用了其他抑制剂并产生了抗药性的ROS1非小细胞肺癌病人也有明显的疗效。该药还初步显示了对于NTRK 基因重排的脑癌、唾腺癌的疗效。进一步的临床实验正在进行中。

TP公司除了Repotrectinib以外，还在开发多个RET/SRC、ATK 等的抑制剂新药。

五，科学的魅力，癌症的攻克

从TP的新药开发中可以看出，我们对于一些人体活动的理解已经到了分子层面，并且能够成功地人工合成新的分子对一些活动，比如癌症，进行有效的精准干预。这充分展示了科学的魅力，和科技改变生活的能力。

同时，从抑制剂的工作机理可以理解，这一类药仅能够在一定时间和范围控制癌症，但是不能完全治愈。我们离完全攻克癌症，还有很长的路要走。

2019.4.20

硅谷

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于平荣博士专注投资美国以深层科技为核心竞争力的企业，涉及医疗、生物科技、IT、硬件、清洁技术等领域。自从读博士时成功创立第一家公司，于平荣已在中美两国创立、管理、投资了多家行业内知名企业，现任多家中、美公司的董事会成员。他曾任国际太阳能十项全能竞赛主席，组织了世界上规模最大、十几个国家的数千名参赛者设计和建造的、科技与艺术完美结合的零能耗建筑比赛。他发表专利、论文三十余篇，被引用4000多次。于平荣曾是北京大学研究教授、清华大学苏世民学院学者导师、国家千人计划专家。他是北京大学学士、美国科罗拉多大学(University of Colorado at Boulder)博士。

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